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    經(jīng)導(dǎo)管腎去神經(jīng)支配術(shù)（renal denervation,RDN）是一種新興技術(shù)，可顯著且安全地降低頑固性高血壓患者交感神經(jīng)活性以及血壓水平。經(jīng)過(guò)幾年的發(fā)展，結(jié)合多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）及歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)（EAPCI）專家組聯(lián)合制定《ESC經(jīng)導(dǎo)管去腎神經(jīng)支配術(shù)專家共識(shí)》，從病理生理學(xué)、有效性及安全性的臨床研究進(jìn)展、技術(shù)操作、患者選擇、效益分析以及降壓外潛在獲益等方面進(jìn)行論述，為介入醫(yī)師及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員提供指導(dǎo)。本文重點(diǎn)就RDN的臨床應(yīng)用進(jìn)行粗淺解讀。

    1. RDN患者選擇

    1.1 頑固性高血壓

    根據(jù)以往證據(jù)，入選RDN的受試者均為嚴(yán)重的頑固性高血壓患者，即已使用≥3種最大或耐受劑量的降壓藥物（其中包括利尿劑），收縮壓仍>160 mm Hg,（糖尿病患者收縮壓>150 mm Hg）。診室血壓較高的患者需行動(dòng)態(tài)血壓檢查以排除假性高血壓。假性頑固性高血壓特別見(jiàn)于診室血壓總是高于診室外血壓的患者（平均日間血壓<135 mm Hg）。在進(jìn)行RDN前，應(yīng)由專業(yè)中心的高血壓專家對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，藥物治療優(yōu)化以及生活方式確認(rèn)應(yīng)作為病情評(píng)估的一部分。需要注意的是，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）如醛固酮、依普利酮對(duì)頑固性高血壓患者特別有效，但鑒于這類藥物的長(zhǎng)期安全性考慮，特別對(duì)于伴有腎功能下降并已經(jīng)使用腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑的患者，MRA無(wú)效才考慮行RDN的建議有待考察。繼發(fā)性高血壓，包括腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥，必須依次排除。

    在篩查確定頑固性高血壓患者后，還需對(duì)患者可行RDN的資格進(jìn)行核實(shí)。基于Symplicity研究排除標(biāo)準(zhǔn)，以下患者應(yīng)排除以確保RDN操作安全：既往腎動(dòng)脈介入治療（球囊成型或支架植入）、腎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（定義為腎動(dòng)脈狹窄>50%）、多支主腎動(dòng)脈、腎動(dòng)脈直徑<4 mm或長(zhǎng)度<20 mm.盡管RDN對(duì)于中、重度慢性腎病患者安全有效，但行RDN的患者仍應(yīng)保留一定腎功能（eGFR≥45 ml/ min/1.73 m2）。此外，藥物不良反應(yīng)強(qiáng)烈或多藥抵抗也應(yīng)作為進(jìn)行RDN的需考慮因素之一。圖1為目前推薦的RDN篩查流程。
 

    圖1 RDN篩查流程

    1.2降壓外其他獲益

    RDN除降血壓外的其他應(yīng)用多處于預(yù)實(shí)驗(yàn)階段，包括糖代謝、心臟形態(tài)及功能改變、心律失常、心力衰竭、終末期器官損傷等交感神經(jīng)過(guò)度激活性疾病。

    1.2.1 糖尿病和胰島素抵抗

    交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活是胰島素抵抗、代謝綜合征的重要原因，與中心性肥胖以及進(jìn)展為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。同時(shí)，胰島素抵抗和高胰島素血癥的存在也會(huì)進(jìn)一步激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。在一項(xiàng)研究RDN對(duì)頑固性高血壓患者糖代謝影響的預(yù)實(shí)驗(yàn)中，RDN術(shù)后3個(gè)月，空腹血糖、空腹胰島素和糖耐量實(shí)驗(yàn)2小時(shí)后血糖濃度均顯著降低，胰島素敏感性顯著提高，而對(duì)照組無(wú)明顯改變。另一項(xiàng)針對(duì)阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征患者的實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證這一結(jié)論。在個(gè)案報(bào)道中，1例心力衰竭合并糖尿病患者，已采用強(qiáng)化胰島素治療4年，在RSD術(shù)后6個(gè)月，減少并最終停止胰島素治療。2例多囊卵巢綜合癥--表現(xiàn)為肥胖、血壓升高、胰島素抵抗的患者，RSD后3個(gè)月在體重?zé)o明顯減輕情況下，胰島素抵抗顯著改善。關(guān)于RDN對(duì)糖代謝影響持續(xù)的時(shí)間以及針對(duì)糖尿病患者的效果還需進(jìn)一步研究。

    1.2.2 心臟效應(yīng)

    合并左室肥厚的頑固性高血壓患者行RSD后1月和6月時(shí)血壓顯著下降，左室質(zhì)量、射血分?jǐn)?shù)等參數(shù)也明顯改善。6例血壓未顯著改善（下降≤10 mm Hg）患者中，5例也出現(xiàn)左室肥厚逆轉(zhuǎn)，提示其改善左室肥厚的作用獨(dú)立于降壓效果。首個(gè)將RSD應(yīng)用于慢性心力衰竭研究的初步結(jié)果顯示，患者RSD術(shù)后6個(gè)月六分鐘步行距離較術(shù)前顯著增加，心力衰竭癥狀得到改善，而血壓、腎功能沒(méi)有變化，也沒(méi)有引起有癥狀的血液動(dòng)力學(xué)改變。多中心隨機(jī)對(duì)照研究RE-ADAPT-CHF將在100名慢性心力衰竭患者中進(jìn)一步證實(shí)RDN的效果，并提供更多信息。

    1.2.3 慢性腎病

    大量證據(jù)表明，交感神經(jīng)興奮是慢性腎病的特征，導(dǎo)致高血壓及腎臟功能的進(jìn)行性下降。在Symplicity HTN試驗(yàn)中，腎功能不全（eGFR<45 ml/ min/1.73 m2）患者被排除，但一個(gè)納入15名中、重度慢性腎?。ㄆ骄鵨GFR 31 ml/ min/1.73 m2）的研究顯示，RDN 6個(gè)月后血壓降低而GFR沒(méi)有惡化，提示RSD在中、重度腎功能不全患者中應(yīng)用的可行性。

    1.2.4 心律失常

    自主神經(jīng)系統(tǒng)也參與部分心臟電生理調(diào)控，包括變時(shí)、變傳導(dǎo)效應(yīng)，竇房結(jié)去極化速率以及房室傳導(dǎo)。RDN可顯著降低頑固性高血壓患者靜息心律、延長(zhǎng)PR間期，且基礎(chǔ)心律和心律變化與血壓下降程度無(wú)關(guān)。兩例RSD治療慢性心力衰竭伴持續(xù)埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）電風(fēng)暴病例，術(shù)后室性心律失常均顯著減少，隨訪6月幾乎無(wú)心室顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速再發(fā)。而RDN聯(lián)合單純肺靜脈隔離術(shù)（PVI）治療，相比于單純PVI組，不僅降壓效果顯著，還顯著減少頑固性高血壓伴頑固性心房顫動(dòng)患者消融術(shù)后1年的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率。因此，RDN在心律失常領(lǐng)域的作用值得開(kāi)展更多研究，但目前由于證據(jù)不足，該領(lǐng)域應(yīng)用尚不能作為常規(guī)建議。

    1.2.5 高血壓終末期器官損傷

    脈搏波反射和脈搏波速度是反應(yīng)動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)，并與高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及死亡率相關(guān)。RDN顯著降低中央脈壓，從而降低脈搏波速率提示的血管外向重構(gòu)效應(yīng)，對(duì)基線血管僵硬程度高的患者尤為明顯。蛋白尿是早期高血壓腎損傷的指征，并被認(rèn)為是高血壓終末期器官損傷。隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，RDN可減少研究對(duì)象中顯性白蛋白尿和微量白蛋白尿的人數(shù)。

    2. 操作技術(shù)

    2.1 一般操作

    共識(shí)建議至少1名高血壓病專家全程參與治療及篩查過(guò)程。為避免并發(fā)癥發(fā)生，介入操作應(yīng)由參加過(guò)介入操作培訓(xùn)并且能夠處理可能并發(fā)癥的心血管介入醫(yī)師或血管科醫(yī)師實(shí)施。

    射頻消融過(guò)程中必須使用鎮(zhèn)靜止痛藥物（如咪達(dá)唑侖、嗎啡、瑞芬太尼、芬太尼、異丙酚）。在某些國(guó)家，麻醉醫(yī)生須全程參與。在術(shù)中需及時(shí)監(jiān)測(cè)血壓、心律、氧飽和度等重要體征。射頻消融引起的腎動(dòng)脈水腫和/或痙攣可通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)使用硝酸甘油或維拉帕米緩解。以上處理無(wú)效時(shí)，血管痙攣可能會(huì)持續(xù)整個(gè)操作過(guò)程，但通?？稍谛g(shù)后數(shù)小時(shí)內(nèi)消失。整個(gè)消融持續(xù)約45--60分鐘。

    值得注意的是，血壓很少在術(shù)后立即發(fā)生改變，通常需數(shù)周至數(shù)月才會(huì)出現(xiàn)顯著的血壓下降，提示逐步緩慢的交感神經(jīng)再調(diào)節(jié)的發(fā)生?；颊呒爸髦吾t(yī)師應(yīng)提前了解以避免對(duì)手術(shù)即刻效果的不現(xiàn)實(shí)期待。此外，還應(yīng)向患者告知RDN作為一種新治療方法，主要用于改善藥物抵抗的頑固性高血壓患者血壓控制，RDN不可能顯著減少大部分患者的藥物負(fù)荷，并且也不能治愈高血壓病。

    近期研究表明，射頻消融能量可導(dǎo)致短暫的內(nèi)皮脫落、細(xì)胞腫脹、組織凝固以及栓塞形成。盡管缺乏對(duì)照數(shù)據(jù)，這些現(xiàn)象提示有必要給予抗血小板藥物治療（術(shù)中阿司匹林250mg 靜脈注射，術(shù)后75-100mg/d持續(xù)四周以上）。

    術(shù)后規(guī)律復(fù)查有利于即刻和長(zhǎng)期評(píng)估RDN效果，并為這種新技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)提供更多數(shù)據(jù)。表1為RDN術(shù)后建議進(jìn)行的相關(guān)檢查。

    表1 RDN術(shù)后建議進(jìn)行的相關(guān)檢查
 

    2.2 技術(shù)發(fā)展

    目前已有超過(guò)65家公司投入RDN導(dǎo)管的研發(fā)。新RDN導(dǎo)管的發(fā)展趨向于更小直徑、更短消融時(shí)間、更少操作動(dòng)作、合適尺寸以適應(yīng)所有導(dǎo)管減少操作費(fèi)用、合理圖像傳送以評(píng)估局部?jī)?nèi)皮損傷、可修復(fù)的損傷以適應(yīng)特殊人群需求，甚至面對(duì)不同患者各異的局部血管解剖還可能需要定制個(gè)體化導(dǎo)管。此外，新的治療形式如超聲波、冷凍消融技術(shù)、輻射、局部藥物，甚至體外超聲波仍在不斷開(kāi)發(fā)之中。值得注意的是，上述所有新設(shè)備均須經(jīng)大規(guī)模受試者證實(shí)長(zhǎng)期安全性和有效性，才能被推薦用于廣泛人群。表2為不同治療形式的主要優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

    表2不同治療形式的主要優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)
 

    3. RDN技術(shù)存在的問(wèn)題

    目前，RND技術(shù)遇到的最大挑戰(zhàn)是如何監(jiān)控RDN操作效果。并非所有患者術(shù)后均出現(xiàn)血壓降低，而其原因是存在對(duì)RDN無(wú)效的高血壓表型亦或是操作并未成功無(wú)法得知。目前既沒(méi)有簡(jiǎn)便易行的方法判斷RDN操作有效、部分有效或完全無(wú)效，亦無(wú)可靠的生化或其他指標(biāo)用于臨床常規(guī)檢測(cè)。

    RDN導(dǎo)致血壓降低的確切機(jī)制尚無(wú)明確報(bào)道。但推測(cè)與降低外周阻力、減少腎素釋放以及改善水鈉代謝相關(guān)。此外，腓神經(jīng)交感活性也在術(shù)后降低，這表示全身交感神經(jīng)活性在RDN后降低，可能由傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)減弱引起中樞交感神經(jīng)興奮下傳減弱導(dǎo)致。

    RDN效果持續(xù)時(shí)間尚不確定。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和移植經(jīng)驗(yàn)證實(shí)交感神經(jīng)具有再生和/或重建能力，而目前關(guān)于RDN長(zhǎng)期隨訪的證據(jù)有限，因此RDN的遠(yuǎn)期效果還存在疑問(wèn)。Symplicity HTN-1研究數(shù)據(jù)表明，RDN術(shù)后36個(gè)月仍有持續(xù)的降壓效果，提示可能不存在顯著的功能相關(guān)腎臟交感神經(jīng)再生。Symplicity HTN-2研究提示，RDN對(duì)動(dòng)態(tài)血壓的改善沒(méi)有診室血壓顯著；一項(xiàng)對(duì)300名頑固性高血壓患者的多中心分析顯示，RDN顯著降低診室、24小時(shí)平均、日間和夜間血壓，并增加血壓控制率。動(dòng)態(tài)血壓與診室血壓比較，即可避免白大衣效應(yīng)，又為心血管事件危險(xiǎn)因素提供更多數(shù)據(jù)。

    目前，尚無(wú)RDN影響心血管事件發(fā)生率和死亡率的證據(jù)。盡管對(duì)于頑固性高血壓患者，顯著降低血壓可被認(rèn)為是有效的替代終點(diǎn)，但在未來(lái)臨床試驗(yàn)中，還應(yīng)對(duì)這種有創(chuàng)性治療的確切效果進(jìn)行進(jìn)一步研究。頑固性高血壓患者藥物依從性很低，一項(xiàng)84例頑固性高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，34.5%的患者血液中沒(méi)有檢測(cè)到藥物，65.5%沒(méi)有規(guī)律服藥。我們不知道RDN后血壓下降的原因是該技術(shù)切實(shí)有效亦或部分源于受試者規(guī)律服藥的獲益。Symplicity HTN-2研究中，患者抗血壓藥物種類并沒(méi)有在術(shù)后減少。多中心、前瞻性、單盲、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照研究Symplicity HRN-3正在招募受試者，希望能在未來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

    總之，當(dāng)前臨床證據(jù)強(qiáng)烈支持將RDN用于頑固性高血壓患者的血壓調(diào)控。此外，RDN降低全身交感神經(jīng)活性的作用可能為其他交感神經(jīng)過(guò)度興奮性疾病帶來(lái)獲，這將給廣大臨床工作者和研究人員帶來(lái)新的啟示。