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　　近日，來自劍橋大學(xué)桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）和英國癌癥研究院的科學(xué)家們在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上報(bào)告稱，他們發(fā)現(xiàn)了兒童白血病的推動(dòng)力：一種與免疫系統(tǒng)一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制相關(guān)的遺傳標(biāo)記。

　　急性淋巴細(xì)胞白血病（ ALL ）是最常見的一種兒童白血病。每 4 名 ALL 患者中就有一人具有 ETV6/RUNX1 融合基因。這一基因組改變發(fā)生于出生前，其啟動(dòng)了這一疾病。但這一融合基因自身并不會(huì)引發(fā)癌癥，還需要其他的突變白血病才會(huì)完全進(jìn)展并顯示癥狀。新研究探討了這一過程發(fā)生的機(jī)制。

　　在正常的免疫細(xì)胞中 RAG 蛋白重排基因組以產(chǎn)生抗體多樣性。研究小組證實(shí)，在所有具有這種融合基因的 ALL 患者體內(nèi)，這些蛋白還可以重排與癌癥相關(guān)的基因 DNA ，導(dǎo)致白血病形成。

　　論文第一作者、桑格學(xué)院研究所的 Elli Papaemmanuil 博士說：“第一次，我們看到了驅(qū)動(dòng)這一可治療但極具破壞性的疾病的組合事件。我們現(xiàn)在更好地了解了這一疾病的自然發(fā)展過程，以及從最初獲得 ETV6-RUNX1 融合到隨后獲得 RAG 介導(dǎo)的基因組改變，最終導(dǎo)致這一兒童白血病形成的一些關(guān)鍵事件。”

　　研究小對 57 名攜帶這一融合基因的 ALL 患者進(jìn)行了基因組測序，發(fā)現(xiàn)基因組重排和特異性的 DNA 片段缺失是這一癌癥的主要驅(qū)動(dòng)力。所有的樣本均表明存在 RAG 蛋白相關(guān)事件。RAG 蛋白利用一段獨(dú)特的 DNA 堿基序列來作為標(biāo)記，將它們引導(dǎo)到抗體區(qū)域。研究小組發(fā)現(xiàn)在超過 50% 的癌癥驅(qū)動(dòng)遺傳重排附近都有這一獨(dú)特序列的殘留物。重要的是，這一過程往往導(dǎo)致了控制正常免疫細(xì)胞形成的一些必需基因丟失。正是這些基因缺失結(jié)合這一融合基因?qū)е铝税籽?。這一引人注目的遺傳標(biāo)記將 RAG 蛋白與在其他常見癌癥，如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌或其他類型的白血病中未見的基因組不穩(wěn)定聯(lián)系到了一起。

　　論文的共同主要作者、桑格研究所 Peter Campbell 博士說：“隨著我們測序越來越多的癌癥基因組，我們?nèi)找媪私馔苿?dòng)癌癥演化的這些突變過程。在這一兒童白血病中，我們看到白血病細(xì)胞利用了生成正?？贵w所需的這一過程，以前所未有的特異性敲除掉了其他的基因。”為了更好地了解導(dǎo)致這種癌癥形成的遺傳事件，該研究小組利用單細(xì)胞基因組學(xué)，一種最先進(jìn)的技術(shù)在檢測了來自單個(gè)細(xì)胞的 DNA 。利用來自兩名患者的樣本，他們證實(shí)多次發(fā)生了這一致癌過程，導(dǎo)致了白血病不斷地變化。

　　現(xiàn)在，該研究小組將探討在具有 ETV6-RUNX1 融合基因的細(xì)胞中 RAG 介導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性累積的機(jī)制，以及這一過程在復(fù)發(fā)患者中所起的作用。Campbell 博士表示：“我們越是更多地了解白血病和其他癌癥潛在的遺傳事件，就越能夠?yàn)轭净歼@一疾病的患者更好地開發(fā)出改進(jìn)的診斷方法和靶向療法。”