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胃癌患者血漿凝血酶激活的纖溶抑制物水平及臨床意義

2014-01-14 14:10 閱讀:9004 來(lái)源:中國(guó)知網(wǎng) 作者:江* 責(zé)任編輯:江帆
[導(dǎo)讀] 腫瘤細(xì)胞合成并分泌特異性促凝物以及宿主細(xì)胞對(duì)腫瘤的炎癥反應(yīng)促使癌癥患者在疾病早期就發(fā)生血凝和纖溶系統(tǒng)的改變。

  胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,它具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅人們的生命健康。胃癌患者早期多無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀,一旦確診往往已屬中晚期。研究發(fā)現(xiàn),癌癥與血凝和纖溶系統(tǒng)之間存在著密切聯(lián)系,癌癥患者血栓事件發(fā)生的概率是非癌癥患者的6~7倍。腫瘤細(xì)胞合成并分泌特異性促凝物以及宿主細(xì)胞對(duì)腫瘤的炎癥反應(yīng)促使癌癥患者在疾病早期就發(fā)生血凝和纖溶系統(tǒng)的改變。

  凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)是一種主要由肝臟合成分泌的、具有血漿羧肽酶樣活性的單鏈糖蛋白,血漿中以酶原的形式存在,激活后在凝血和纖溶的平衡中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn),血漿中TAFI水平與多種癌癥具有相關(guān)性,但TAFI與胃癌的關(guān)系研究較少且結(jié)論不一。本研究收集了山東大學(xué)第二醫(yī)院各種類(lèi)型胃癌患者以及胃良性疾病患者的血液標(biāo)本,測(cè)定血漿中TAFI、纖維蛋白原、D-二聚體以及凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)水平,分析TAFI水平與胃癌之間的關(guān)系。

  有研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤患者更容易發(fā)生血栓和(或)出血并發(fā)癥,靜脈血栓栓塞癥(VTE)患者中大約有20% 是癌癥患者,癌癥患者靜脈血栓事件的發(fā)生率是非癌癥患者的4~7倍。大約50%的癌癥患者存在凝血試驗(yàn)的異常,而這些患者中90%已經(jīng)被診斷為轉(zhuǎn)移期。臨床表現(xiàn)為血栓形成和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),腫瘤轉(zhuǎn)移及血栓并發(fā)癥則被認(rèn)為是癌癥患者的首要死因。

  眾所周知,胃癌患者體內(nèi)存在明顯的凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂。凝血激活不僅對(duì)VTE或全身性凝血功能障礙(如DIC)的發(fā)展具有重要作用,而且通過(guò)止血與纖溶系統(tǒng)促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移而直接參與腫瘤進(jìn)展。據(jù)報(bào)道,胃癌患者高凝狀態(tài)和DIC的發(fā)生率分別是31.1%和47.8%,低凝合并DIC的發(fā)生率是6%。亞急性DIC成為繼腫瘤轉(zhuǎn)移之后威脅胃癌患者生命的又一重要因素。在多變量模型中,與不發(fā)生VTE相比,發(fā)生下肢靜脈血栓或肺血栓栓塞是胃癌患者早期死亡重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Kang等關(guān)于亞洲地區(qū)晚期胃癌與VTE關(guān)系的研究中也證實(shí)了這一結(jié)論。

  本研究結(jié)果表明,與健康對(duì)照組和胃良性疾病組相比,胃癌病例組血漿中D-二聚體和纖維蛋白原的水平均顯著升高,而健康對(duì)照組和胃良性疾病組相比以及不同分期胃癌之間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這說(shuō)明胃癌患者體內(nèi)發(fā)生了凝血和纖溶的異常,D-二聚體和纖維蛋白原的異常與腫瘤本身有關(guān),而與腫瘤的分期無(wú)關(guān)。D-二聚體不僅是繼發(fā)性纖溶的特異指標(biāo),而且是預(yù)測(cè)癌癥患者VTE發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)記物之一。腫瘤在發(fā)展過(guò)程中通過(guò)血管形成和凝血系統(tǒng)的活化來(lái)激活纖溶系統(tǒng),纖溶系統(tǒng)的激活又可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。本研究中胃癌病例組血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平的升高表示患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的激活,這種改變可促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。

  是一種主要由肝臟合成的糖蛋白,在血漿中主要以酶原的形式存在。它的活化形式TAFIa在體內(nèi)具有抑制纖溶的作用。TAFI作為一種新的纖溶抑制物,在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用日益受到重視。本研究結(jié)果顯示,胃癌病例組血漿TAFI水平較健康對(duì)照組和胃良性疾病組均顯著升高,而胃良性疾病組和健康對(duì)照組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而且未發(fā)現(xiàn)不同分期胃癌患者之間TAFI水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。類(lèi)似地,Balcik等對(duì)27名初診的多發(fā)性骨髓瘤患者研究發(fā)現(xiàn),患者血漿中TAFI水平較對(duì)照組顯著升高。腫瘤細(xì)胞釋放的炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)肝細(xì)胞和(或)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌TAFI,從而使血漿TAFI水平升高。另有研究發(fā)現(xiàn),小細(xì)胞肺癌細(xì)胞能夠產(chǎn)生TAFI的mRNA和蛋白,提示惡性腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生額外的TAFI而使血漿中TAFI水平升高。通過(guò)RNA干擾技術(shù)抑制乳腺癌細(xì)胞中TAFI的表達(dá),發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)活力和侵襲力明顯降低。胃癌患者血漿TAFI水平升高,降低了腫瘤局部和全身纖溶系統(tǒng)的活性,有利于纖維蛋白的形成。纖維蛋白沉積于新生腫瘤血管內(nèi)皮表面,包繞于炎癥細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的周?chē)?,能夠加固腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞相關(guān)栓子與內(nèi)皮的粘附,有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。本研究中胃癌病例組血漿中TAFI水平升高,說(shuō)明患者具有血栓形成的趨勢(shì),提示這種趨勢(shì)的發(fā)展利于胃癌轉(zhuǎn)移。

  抗凝血酶是血漿中最重要的抗凝因子,它能夠與凝血酶形成TAT從而抑制凝血酶的作用。一般認(rèn)為T(mén)AT水平升高提示凝血系統(tǒng)的激活,有助于血栓前狀態(tài)的診斷。本研究結(jié)果顯示,胃癌病例組血漿中TAT水平比健康對(duì)照組明顯升高,并且各期的胃癌病例組與健康對(duì)照組相比,均顯著升高。一項(xiàng)關(guān)于胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn),病例組血漿TAT水平升高,并且闡釋了血漿TAT水平與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目的關(guān)系。惡性腫瘤患者血漿TAT水平升高可能是因?yàn)槟[瘤組織能夠產(chǎn)生凝血酶,并且隨著腫瘤的擴(kuò)散而釋放到循環(huán)系統(tǒng)中,凝血酶水平升高,凝血系統(tǒng)的活性相應(yīng)提高。本研究中胃癌病例組血漿TAT水平的升高提示患者凝血系統(tǒng)的激活。

  本研究結(jié)果顯示,胃癌患者表現(xiàn)出凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂,這是導(dǎo)致胃癌患者血栓并發(fā)癥的重要原因;提示凝血-纖溶系統(tǒng)的改變從可分別不同方面促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。TAFI作為一種重要的凝血-纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子,在胃癌患者血漿中水平升高,提示其在胃癌患者凝血功能紊亂的形成和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。這為進(jìn)一步明確胃癌患者血栓和出血并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展提供了理論依據(jù),為胃癌轉(zhuǎn)移的研究提供了新思路。同時(shí)發(fā)現(xiàn),TAFI作為一種新發(fā)現(xiàn)的纖溶抑制物與人們認(rèn)識(shí)比較深入的TAT相比對(duì)于胃癌的診斷具有類(lèi)似的靈敏度和特異性,這可以輔助臨床醫(yī)生更加準(zhǔn)確及時(shí)地對(duì)胃癌做出診斷。本研究的不足之處是,由于時(shí)間所限,未能對(duì)胃癌病例進(jìn)行隨訪,統(tǒng)計(jì)血栓事件的發(fā)生率,從而進(jìn)一步闡明TAFI和TAT在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用。


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