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    自2012 年針對BRAFV600E、BRAFV600K 突變的vemurafenib 和針對C-KIT突變的伊馬替尼大放異彩后，2013年的黑色素瘤治療舞臺上小分子靶向藥物依舊獨(dú)領(lǐng)**，免疫靶向治療研究再度告捷。中國學(xué)者在黑色素瘤的基礎(chǔ)和臨床研究中也取得了成果。

    BRAF抑制劑

    2013年5月美國FDA同時批準(zhǔn)了達(dá)拉菲尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）兩種小分子靶向藥物的上市。dabrafenib是一種激酶抑制劑，適用于BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者。最新的多中心Ⅲ期隨機(jī)對照研究隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，服用dabrafenib的患者中位無進(jìn)展生存（PFS）期為6.9個月，總生存（OS）期超過18個月，遠(yuǎn)高于達(dá)卡巴嗪（DTIC）對照組（中位PFS 為2.7 個月，OS超過15 個月），雖然由于一半多的DTIC 組患者在病情進(jìn)展后交叉使用dabrafenib 治療，導(dǎo)致兩組OS數(shù)據(jù)的對比受到一定的影響，但毋庸置疑，以上數(shù)據(jù)明確了dabrafenib在晚期黑色素瘤治療中的一線地位。trametinib 是一種絲裂原活化蛋白激酶（MEK） 抑制劑，適用于BRAFV600E 或BRAFV600K突變、既往未接受過BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者。服用trametinib的患者中位PFS為4.9個月，客觀有效率為22%,而化療組中位PFS僅為1.5個月，客觀有效率僅8%.

    BRAF抑制劑的相繼上市振奮人心，但BRAF 突變的黑色素瘤患者僅有25%--50%,對于50%--75%無BRAF 突變的晚期黑色素瘤患者治療仍面臨如何選擇的問題。

    中國學(xué)者研究成果--基因突變研究

    2013 年10 月美國《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）雜志發(fā)表了一項(xiàng)最新研究。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授帶領(lǐng)的研究小組對中國晚期黑色素瘤患者的PDGFRA基因突變進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)PDGFRA突變率為4.6%（16/351），盡管它和KIT突變相互排斥，但可以和BRAF及NRAS基因突變同時存在。體外細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)小分子靶向藥物crenolanib 和imatinib 對PDGFRA突變的黑色素瘤細(xì)胞株有一定的殺傷作用。PDGFRA突變率不及BRAF和CKIT高，但這項(xiàng)研究結(jié)果無疑給PDGFRA突變的患者帶來了一線治療的希望，更重要的是，目前BRAF抑制劑和MEK抑制劑的后續(xù)耐藥問題日益突出，這項(xiàng)研究還為BRAF/NRAS基因突變、既往接受過BRAF 抑制劑的PDGFRA突變患者帶來了曙光。

   

    APC:抗原遞呈細(xì)胞MHC:主要組織相容性復(fù)合物TCR:T 細(xì)胞受體

    APC 上的CD80/CD86（B7）與T 細(xì)胞上的CD28 相結(jié)合，介導(dǎo)的共**信號促使T 細(xì)胞活化增殖。CTLA-4 是一種T 淋巴細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)因子，ipilimumab 通過與CTLA-4 結(jié)合而增加T 細(xì)胞的活化和增殖。

    PDL-1 及PD-1 也是B7-CD28 家族的負(fù)性共**信號途徑。PD-1 是表達(dá)在活化T 細(xì)胞上的抑制性受體。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PDL-1,與T細(xì)胞上PD-1 結(jié)合，傳遞負(fù)性調(diào)控信號。PD-1 和PDL-1抗體可發(fā)揮腫瘤免疫治療作用。

    化療聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素的臨床研究

    2013年5月《分子治療》（Mol Ther）雜志發(fā)表了該研究小組領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的多中心臨床研究結(jié)果。該項(xiàng)研究共入組了114 例初治的晚期黑色素瘤患者，以1:1比例入組。對照組使用標(biāo)準(zhǔn)化療藥物DTIC+ 安慰劑，而試驗(yàn)組使用DTIC+血管內(nèi)皮抑制素恩度。結(jié)果顯示，DTIC+安慰劑組中位PFS僅1.個月，OS為8 個月，而試驗(yàn)組中位PFS 達(dá)4.5 個月，OS為12個月，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而兩組副反應(yīng)大致相同。這項(xiàng)研究對于沒有基因突變的晚期黑色素瘤患者不啻為一種福音，它證實(shí)在化療的基礎(chǔ)上使用抑制腫瘤血管生成藥物可帶來療效的顯著改善。

    免疫靶向治療

    如果說化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期黑色素瘤的成功是一支強(qiáng)心劑的話，那么免疫靶向治療試驗(yàn)的再次告捷無疑是黑色素瘤治療上新的里程碑。

    2011 年易普利姆瑪（ipilimumab）（lpi）作為首個免疫靶向藥物被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療，但單藥有效率僅10%.2013年ASCO 會議報(bào)道了兩個新的免疫靶向藥物，抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）單克隆抗體及PD-1 配體（PDL-1）的單克隆抗體，這兩個藥物都是競爭性與抑制性T細(xì)胞聯(lián)合受體結(jié)合，解除了T 細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)。雖然都只是Ⅰ期臨床研究，但結(jié)果顯示單藥的療效都超過了Ipi.抗PD-1 單克隆抗體的有效率為35%,對既往使用過Ipi的患者同樣有效；抗PDL-1單克隆抗體的PFS時間達(dá)到了4個月，聯(lián)合BRAF抑制劑對于BRAF突變的患者有協(xié)同作用，有的患者甚至出現(xiàn)了完全緩解。

    這為晚期黑色素瘤患者帶來了極大希望，新免疫靶向治療雖然沒有BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）和dabrafenib那么高的反應(yīng)率，但對于沒有基因突變的患者可作為治療選擇，而對BRAF基因突變的患者可使BRAF抑制劑的療效錦上添花。

    2013年是黑色素瘤科研工作取得勝利的一年，新型免疫靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展給我們帶來了莫大鼓舞，接下來如何篩選那些可能從新藥獲益的患者、如何聯(lián)合其他藥物進(jìn)一步提高有效率、如何進(jìn)行維持治療將是研究者需要重點(diǎn)解決的問題。

    2013 年CSCO 黑色素瘤專家委員會推出了新的黑色素瘤治療指南，在緊跟國際黑色素瘤治療步伐的同時，也融入了我國黑色素瘤的治療特點(diǎn)，凝聚了我國黑色素瘤科研工作者大量辛勤的汗水。我們堅(jiān)信，晚期黑色素瘤的診治在近幾年會有更讓人驚喜的成果。

    作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院  郭軍

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