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    女性生殖道腫瘤包括宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、**和外陰癌等腫瘤，縱觀2013年婦科腫瘤的臨床進(jìn)展，有三方面的臨床研究值得關(guān)注：子宮內(nèi)膜癌分子分型、卵巢癌和宮頸癌靶向治療，這些研究成果促使婦科腫瘤診治向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向邁進(jìn)了一小步。

    子宮內(nèi)膜癌基因組學(xué)分析

    在美國(guó)婦女中，子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤的第4位，在中國(guó)其發(fā)病率逐年上升，目前年發(fā)病率達(dá)8.77/10 萬(wàn)。組織學(xué)上，子宮內(nèi)膜腺癌根據(jù)分化程度分成3 類：G1（低級(jí)別）、G2（中級(jí)別）和G3（高級(jí)別），采用這種分類病理醫(yī)生常會(huì)有診斷的偏差，同時(shí)也不能反應(yīng)臨床預(yù)后和遺傳特征。因此，組織學(xué)分類系統(tǒng)難以確定治療策略和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)。

    為了改進(jìn)目前的分類系統(tǒng)，腫瘤基因圖譜（TCGA）研究網(wǎng)絡(luò)在373例子宮內(nèi)膜癌中進(jìn)行了系統(tǒng)的基因組學(xué)和蛋白組學(xué)分析，其中包括低級(jí)別、高級(jí)別子宮內(nèi)膜腺癌以及漿液腺癌。本研究作為癌癥與TCGA 研究計(jì)劃內(nèi)容之一，部分由美國(guó)**衛(wèi)生研究院（NIH）資助，其結(jié)果發(fā)表于《自然》雜志（Nature 2013;497: 67）?；诨蚪M學(xué)特征，將子宮內(nèi)膜腺癌和漿液腺癌分成4種亞型：POLE 超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定強(qiáng)突變型、低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型。該研究確定了分子分型可作為生物學(xué)特征的另外一種分型，補(bǔ)充了目前組織學(xué)分型的不足。

    本研究中大約25%被認(rèn)為屬高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌的組織，實(shí)際上分子特征與子宮內(nèi)膜漿液腺癌非常相似，包括TP53頻繁基因突變、廣泛的基因拷貝數(shù)的變化，而鮮有DNA甲基化改變。因此建議此類子宮內(nèi)膜腺癌按照漿液腺癌的治療方式會(huì)有所獲益。而其余子宮內(nèi)膜癌TP53基因突變、拷貝數(shù)變化均很少，而PTEN和KRAS基因突變頻繁。這是對(duì)目前我們臨床上將子宮內(nèi)膜癌分成Ⅰ型和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的挑戰(zhàn)，Ⅰ型（子宮內(nèi)膜癌樣癌）與激素、肥胖相關(guān)，預(yù)后較好，而Ⅱ型（漿液性）與年齡大相關(guān)，預(yù)后差。從本研究獲得的數(shù)據(jù)也可為將來(lái)臨床實(shí)驗(yàn)分層和靶向藥物發(fā)明提供了依據(jù)。

    此外，在基因特征上，子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌漿液性腺癌、基底樣乳腺癌，甚至結(jié)直腸癌的特征相似，提示這些腫瘤發(fā)病機(jī)制的相關(guān)聯(lián)性。

    目前對(duì)于晚期宮頸癌的治療并不令人滿意，通常需要最佳支持治療。貝伐珠單抗改善了晚期宮頸癌患者的PFS 期和OS 期，具有重要的臨床意義。

    MEK抑制劑治療低級(jí)別卵巢癌

    上皮性卵巢癌可能來(lái)源于輸卵管、卵巢癌、子宮內(nèi)膜和體腔上皮，包括組織學(xué)類型迥異的一組腫瘤：低級(jí)別或高級(jí)別漿液癌、黏液癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌。其中低級(jí)別漿液性腺癌對(duì)化療和內(nèi)分泌治療均有抵抗，治療上常常束手無(wú)策，但其MAPK通路變異可以作為控制腫瘤生長(zhǎng)的靶點(diǎn)。

    最新的單臂開放Ⅱ 期研究（LancetOncol 2013;14:134）顯示評(píng)價(jià)了口服司美替尼（selumetinib）（MEK1/2 抑制劑）具有治療復(fù)發(fā)性低度惡性卵巢或腹膜漿液性癌的活性且耐受性良好。該研究自2007 年12 月17日到2009年11月23日共納入了52例復(fù)發(fā)性低度惡性卵巢或腹膜漿液性癌患者，給予selumetinib（50 mg 每日兩次）直至病情進(jìn)展，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)所有受試患者，主要終點(diǎn)是腫瘤有效患者的比例。結(jié)果顯示8 例（15%）患者治療有效（1 例完全緩解，7例部分緩解），34例（65%）患者病情穩(wěn)定，總的臨床獲益（疾病緩解+ 疾病穩(wěn)定）率達(dá)80%.無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生，Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)包括心臟毒性、疼痛和肺部事件各1例。

    發(fā)生>1 例的Ⅲ級(jí)毒性反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（13 例）、皮膚毒性（9 例）和代謝異常（7例）、疲勞（6例）、貧血（4例）、疼痛（4例）、體質(zhì)虛弱（3例）和心臟事件（2例）。

    盡管需要大樣本研究證實(shí)MEK抑制劑的療效，但該研究的新發(fā)現(xiàn)提示針對(duì)MAPK途徑的靶向治療有望成為低級(jí)別漿液性癌的有效治療策略。

   

    MEK 是RAS/RAF/MEK/ERK 通路上的重要蛋白激酶，是腫瘤細(xì)胞增殖和存活的標(biāo)志，在腫瘤中常激活，selumetinib 是小分子的MEK 抑制劑，靶向于該通路中的關(guān)鍵位置，而起抗腫瘤作用。

    晚期宮頸癌抗血管生成靶向治療

    宮頸癌居全球婦科腫瘤第2位，僅次于乳腺癌，但在發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌發(fā)病率更高，在中國(guó)每年將有12萬(wàn)新病例。早期宮頸癌通過(guò)單純的手術(shù)治療即可達(dá)到良好預(yù)后。另一方面，在篩查計(jì)劃落后的國(guó)家和地區(qū)，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性宮頸癌成為臨床治療的難點(diǎn)。對(duì)于已接受放療且不具備手術(shù)適應(yīng)癥的復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移性宮頸癌，目前主要采用順

    鉑、卡鉑、紫杉醇或拓?fù)涮婵祮嗡幓蚵?lián)合治療，但近幾年研究（GOG169,GOG179等）顯示上述藥物療效并不理想，患者有效率（RR）約為30%,總生存（OS）期為6——7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期為5——6個(gè)月，目前并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可能通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制促進(jìn)早期宮頸癌新生淋巴管的形成，從而加速宮頸癌轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗（Bev）是首個(gè)應(yīng)用于婦科腫瘤的靶向治療藥物。在既往研究中，Bev單藥治療難治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌顯示了一定的活性，患者RR為10.6%,中位PFS期和OS期分別為3.4個(gè)月和7.3個(gè)月。

    在2013 年ASCO 年會(huì)上首次公布了GOG240 臨床研究的最終結(jié)果（發(fā)表于JClin Oncol 2013,31:6s），GOG240 是一項(xiàng)***的、由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）資助的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Bev聯(lián)合化療（紫杉醇+順鉑或紫杉醇+拓?fù)涮婵担┰谕砥冢á鬊期）宮頸癌或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者中的療效及安全性，研究的主要終點(diǎn)是OS.該項(xiàng)研究納入452例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，在271例患者死亡后的第2次中期分析（中位隨訪20.8 個(gè)月）顯示，共225例患者接受單純化療，227例患者接受化療聯(lián)合Bev,兩組基線特征基本一致。聯(lián)合Bev 組中位OS 期（17.0 個(gè)月對(duì)13.3 個(gè)月，P =0.0035）、PFS期（8.2個(gè)月對(duì)5.9個(gè)月，P =0.0002）及RR（48%對(duì)36%,P =0.008）均顯著優(yōu)于化療組。聯(lián)合Bev組常見(jiàn)的3——4級(jí)不良反應(yīng)為出血（5%對(duì)1%）、血栓（9%對(duì)2%）和胃腸道瘺（3%對(duì)0）。GOG240研究設(shè)計(jì)良好，兩組根據(jù)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分層狀態(tài)基本一致，無(wú)治療交叉。不良反應(yīng)與其他相關(guān)研究（GOG218、OCEANS、NO 16966）類似，但需要注意的是，胃腸穿孔（2%）和瘺管（6%）的發(fā)生率高于其他研究。

    我們還應(yīng)確定Bev的劑量，并需要進(jìn)一步分析成本-效益比，同時(shí)將治療用于最需要的患者。另外，該研究中僅17%的患者為轉(zhuǎn)移性疾病，聯(lián)合Bev可能對(duì)這些患者并不很適合。進(jìn)一步的研究還須鑒定有效的前瞻性預(yù)測(cè)因子，例如血液標(biāo)志物、組織標(biāo)志物、患者DNA多樣性、臨床預(yù)測(cè)因子、影像學(xué)指標(biāo)及分子標(biāo)志物等。

    目前對(duì)于晚期宮頸癌的治療并不令人滿意，通常需要最佳支持治療。Bev改善了晚期宮頸癌患者的PFS期和OS期，具有重要的臨床意義。GG240研究可作為改變臨床實(shí)踐的研究，也期待未來(lái)在晚期宮頸癌抑制血管生成治療領(lǐng)域，探索更多有效的抗體，并聯(lián)合其他藥物治療以克服原發(fā)或繼發(fā)耐藥。

    全基因組的分析提升了我們對(duì)子宮內(nèi)膜癌分子生物學(xué)的了解，采用這種新的分子分型，可以指導(dǎo)選擇最佳方案治療方案，進(jìn)行個(gè)體化治療?？诜﨧EK 通路抑制劑selumetinib 使得低級(jí)別卵巢癌患者臨床獲益，提供了新靶向治療途徑。貝伐珠單抗在治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性宮頸癌中取得了總生存時(shí)間延長(zhǎng)結(jié)果，這是第一次抗血管生成靶向治療在婦科腫瘤中最大的生存獲益。

    作者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院   吳小華

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