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    2013 年乳腺癌領(lǐng)域臨床研究進(jìn)展可謂是“ 精彩紛呈”,無論是預(yù)防還是治療，無論是內(nèi)分泌治療還是靶向治療，都有很多值得關(guān)注的內(nèi)容。同時(shí)，2014 年乳腺癌領(lǐng)域又將發(fā)生哪些重要事件？ 下文一一揭曉。

    阿那曲唑可使高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病率降低一半

    2013 年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（S**S）公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)—— 國際乳腺癌干預(yù)研究Ⅱ（IBIS-Ⅱ）的結(jié)果。該研究的主要終點(diǎn)是確定阿那曲唑預(yù)防乳腺癌（包括侵襲性和導(dǎo)管原位癌）的療效。從2003年到2012年，共有3864 例絕經(jīng)后婦女進(jìn)入阿那曲唑組，1944例進(jìn)入安慰劑組，中位年齡59.3歲，47.0%的婦女在入組前曾接受激素替代治療（HRT）。截止首次分析時(shí)為止，中位隨訪時(shí)間是5.04年，共發(fā)生125個(gè)乳腺癌事件。另有13例患者的資料仍未收齊，還有35例患者已經(jīng)死亡。該研究結(jié)果表明，處于發(fā)病高危風(fēng)險(xiǎn)中的絕經(jīng)后女性使用芳香化酶抑制劑阿那曲唑可使高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病率降低一半。阿那曲唑組女性有2%發(fā)生乳腺癌，安慰劑組則有4%發(fā)生乳腺癌（風(fēng)險(xiǎn)比為0.47,P <0.0001），表明該藥可能是乳腺癌預(yù)防有效的新選擇。該研究同時(shí)被發(fā)表在《柳葉刀》上。

    ASCO 發(fā)布新版乳腺癌預(yù)防指南

    繼1999年和2009年發(fā)表了前兩版指南后，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）日前發(fā)布了第3版乳腺癌預(yù)防指南?；诙囗?xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的觀察結(jié)果，即口服他莫昔芬（TAM）治療降低風(fēng)險(xiǎn)的獲益在這些患者中可持續(xù)至少10年，該指南作出如下推薦：對于年齡≥35歲的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高或患有小葉原位癌（LCIS）的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性，為了降低ER陽性浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議每日口服TAM20 mg 5年。風(fēng)險(xiǎn)增高的定義為根據(jù)美國**癌癥研究所（NCI）乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評估工具或等效工具預(yù)測的5 年絕對風(fēng)險(xiǎn)≥1.66%.

    一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于年齡≥35歲的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高或患有LCIS的絕經(jīng)后女性，為了降低ER陽性浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議每日口服依西美坦25 mg（代替TAM或雷洛昔芬）5年，但依西美坦尚未獲得批準(zhǔn)用于預(yù)防乳腺癌。對于有深靜脈血栓、肺栓塞、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者，不建議使用TAM 或雷洛昔芬，另外也不建議在長期制動(dòng)期間使用這兩種藥物。對妊娠或可能妊娠或正在哺乳的女性，不建議使用雷洛昔芬，并且該藥不得與激素治療合用。依西美坦不得用于絕經(jīng)前女性。

   

    在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗能夠提高三陰性乳腺癌的pCR 率

    2013 年S**S 公布了I-SPY 2 試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)是在生物標(biāo)志物亞型內(nèi)采用自適應(yīng)隨機(jī)方法，針對高危Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌婦女，評價(jià)一系列新藥/聯(lián)合方案加入標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療（T/AC:紫杉醇，qw×12;多柔比星和環(huán)磷酰胺，q2——3w×4）對比單用T/AC（對照組）療效的多中心Ⅱ期試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解（pCR）率。結(jié)果顯示，添加PARP 抑制劑velparib（ABT-888）和化療藥物卡鉑至標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療方案可改善三陰性乳腺癌（T**）的療效。另一項(xiàng)在該會(huì)議中報(bào)道的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)則探索了在T**術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)化療方案（紫杉醇80 mg/m2,qw×12,接著用多柔比星60 mg/m2 +環(huán)磷酰胺600 mg/m2,q2w×4）的基礎(chǔ)上添加卡鉑和（或）貝伐珠單抗的效果。共入組454 例。該研究的初步結(jié)果表明，在Ⅱ——Ⅲ期T**中，在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗能夠提高pCR率。同時(shí)加入卡鉑和貝伐珠單抗有相加作用：乳腺pCR 率為60.6%,乳腺和腋窩同時(shí)pCR率為50%.但增加貝伐珠單抗也會(huì)明顯增加毒性反應(yīng)，因此，研究者建議不應(yīng)將貝伐珠單抗常規(guī)增加到新輔助化療中。

    NOAH 研究的結(jié)果支持pCR 率作為首要研究終點(diǎn)的可行性，認(rèn)為pCR 率在抗HER2 靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存益處。

    新輔助靶向治療顯著改善HER2 陽性乳腺癌患者預(yù)后

    近年來，已有研究證明，在人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的新輔助化療傳統(tǒng)方案中加入曲妥珠單抗可以大幅度提高pCR率將近一倍，并且明顯改善患者預(yù)后。針對HER2 陽性乳腺癌患者的新的抗HER2 治療藥物或新的化療方案也正在利用新輔助治療平臺獲得快速的評價(jià)。2013年ASCO會(huì)議報(bào)道了3項(xiàng)較大規(guī)模的新輔助靶向治療的臨床研究。

    ACOSOG Z1041 （Alliance） 研究Z1041研究比較了HER2陽性可手術(shù)乳腺癌FEC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗方案（FEC →P+T）和紫杉醇+曲妥珠單抗序貫FEC+曲妥珠單抗（P+T → FEC+T）方案的新輔助治療療效。結(jié)果表明，在傳統(tǒng)的含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗，可以獲得較高的pCR率。曲妥珠單抗給藥的時(shí)機(jī)對乳腺及腋窩淋巴結(jié)病灶的pCR無顯著影響，同步給予蒽環(huán)類和曲妥珠單抗不能改善pCR.

    兩組心臟事件均在可接受范圍內(nèi)且無明顯差異。

    NOAH研究繼2010年報(bào)告了中位隨訪3.2 年的生存結(jié)果后，2013 年ASCO 會(huì)議又報(bào)告了NOAH 研究5.4 年的生存隨訪結(jié)果：新輔助化療+曲妥珠單抗組和單純新輔助化療組的5年無事件生存（EFS）率分別為57.5%和43.3%（P =0.016,風(fēng)險(xiǎn)比為0.64），含曲妥珠單抗的新輔助治療較不含曲妥珠單抗者降低5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)36%;兩組的5年總生存（OS）率分別為73.5%和62.9%（P =0.055,風(fēng)險(xiǎn)比為0.66），含曲妥珠單抗組有生存優(yōu)勢，但尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偟膩碚f，NOAH研究的結(jié)果支持pCR率作為首要研究終點(diǎn)的可行性，認(rèn)為pCR率在抗HER2靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存益處。

    CALGB40601 研究CALGB40601是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，共入組296例患者，被隨機(jī)分為3組：紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（TH）組，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及拉帕替尼（THL）組，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼（TL）組。推薦所有患者采用密集AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）方案化療，并完成曲妥珠單抗輔助治療至1年。結(jié)果顯示，在TH基礎(chǔ)上增加L治療，雖然在數(shù)值上獲得了較高的pCR率，但兩組差別并未達(dá)到研究設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且接受拉帕替尼治療的患者3度毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯較未接受拉帕替尼治療者高。該研究還發(fā)現(xiàn)，激素受體陰性患者的pCR率比受體陽性患者高。

    NeoALTTO研究2013年S**S報(bào)告的最新隨診結(jié)果顯示，對455例HER2陽性乳腺癌患者，應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗雙重抗HER2治療較拉帕替尼或曲妥珠單抗單藥治療，能夠顯著提高pCR 率（分別為51.3%、24.7%、29.5%,兩組P <0.01），同時(shí)能夠顯著提高3年無事件生存率。值得注意的是，這一改善與pCR有關(guān)聯(lián)，這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)槎x為在乳腺和淋巴結(jié)不存在浸潤性癌的pCR,已經(jīng)通過了美國FDA批準(zhǔn)作為新輔助治療試驗(yàn)藥物加速審批的依據(jù)。

    GeparQuattro研究2013年S**S報(bào)道的GeparQuattro研究結(jié)果顯示，早期HER2陽性乳腺癌內(nèi)存在浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）表明患者可從曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中獲益。在新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，TIL增加10%可使pCR率顯著提高（P =0.037），此結(jié)果與之前報(bào)道的FinHER 研究結(jié)果一致。對FinHER研究中的標(biāo)本進(jìn)行基因表達(dá)分析揭示，IDD1和CXCL13與TIL高度相關(guān)（P 值均<0.001），沒有免疫基因與HER2+乳腺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，但PD-1和IDD1高表達(dá)者接受曲妥珠單抗治療時(shí)DDFS 獲益更大（PD-1 的P 值為0.029,IDD1 的P 值為0.039）。

   

    在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗不能進(jìn)一步改善HER2 陽性乳腺癌患者預(yù)后

    2013 年S**S 報(bào)告了BETH 研究的初步結(jié)果，該研究主要探索對HER2陽性早期乳腺癌患者，在TCH 輔助方案基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗能否更多獲益。中位隨訪38個(gè)月，兩組患者無病生存（DFS）率均為92%,表明在標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗并不能改善患者的預(yù)后。

    乳腺癌術(shù)后輔助治療新方式

    紫杉醇每周方案2013年S**S報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，較低劑量紫杉醇每周一次與標(biāo)準(zhǔn)劑量兩周一次治療術(shù)后高危早期乳腺癌婦女，其無進(jìn)展生存率相似。但某些副作用在兩周方案更為常見，這表明每周一次方案也許更可取。

    10年TAM輔助治療ATLAS是一項(xiàng)納入3428 例ER 陽性早期乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療Ⅲ期臨床研究，患者在完成TAM 5年輔助治療后隨機(jī)分入繼續(xù)給藥至10年及停止TAM治療兩組。結(jié)果顯示，無論乳腺癌相關(guān)死亡率或總死亡率，TAM 10年組均較TAM 5年組更低。另一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（aTTom）也獲得相似結(jié)果?？梢?，延長TAM輔助治療時(shí)間可以明顯降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。近期發(fā)表的2013年ASCO年度進(jìn)展報(bào)告中強(qiáng)調(diào)，TAM 10年有望成為新的輔助內(nèi)分泌治療推薦給藥模式。

    美國FDA 于2013 年2 月正式批準(zhǔn)T-DM1 作為治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者的藥物。

    mTOR 抑制劑依維莫司可克服曲妥珠單抗耐藥

    BOLERO-3 研究BOLERO-3 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，患者均對曲妥珠單抗耐藥，隨機(jī)分入每周曲妥珠單抗+長春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司組。2013 年ASCO 會(huì)議上報(bào)告了該

    究結(jié)果：依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)22%[無進(jìn)展生存（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比為0.78,P =0.0067],OS結(jié)果因隨診時(shí)間較短，尚未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組OS曲線表現(xiàn)了明顯的分離趨勢。BOLERO-3亞組分析顯示，在任何年齡組、種族、患者一般狀況及受體狀態(tài)的亞組，含依維莫司組的患者都是獲益的。不同的是，對于沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者和曾經(jīng)使用過曲妥珠單抗的患者，依維莫司組患者獲益更明顯。

    T-DM1 獲美國FDA 批準(zhǔn)為HER2陽性晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物

    T-DM1是新型抗體-藥物偶聯(lián)物，具有曲妥珠單抗類似的生物活性，可特異性地將強(qiáng)效抗微管藥物DM1釋放至HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)。

    EMILIA 試驗(yàn)是T-DM1 關(guān)鍵性的Ⅲ期研究，目的在于評價(jià)T-DM1 對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療失敗的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性。入組991例，隨機(jī)分入兩組。結(jié)果表明，T-DM1 單藥治療較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位PFS 期分別為9.6個(gè)月和6.4 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.65,P <0.001），更加可喜的是，接受T-DM1 治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低（中位生存期分別為30.9個(gè)月和25.1個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.68,P <0.001），客觀有效率分別為43.6% 和30.8%（P <0.001）。T-DM1組患者3到4級不良反應(yīng)的發(fā)生率較拉帕替尼組低（41%和57%），而血小板減少和血清轉(zhuǎn)氨酶升高在T-DM1組要高，腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹的發(fā)生率則在拉帕替尼組高。同時(shí)該研究也顯示T-DM1對于改善患者生活質(zhì)量的優(yōu)勢。總之，T-DM1可以顯著延長既往接受曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS與OS,而且毒性較拉帕替尼組低，其總體耐受性良好。這一結(jié)果與之前Ⅱ期TDM4450g研究報(bào)告一致?；谶@一結(jié)果，美國FDA于2013 年2 月正式批準(zhǔn)T-DM1 作為治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的藥物。

    晚期乳腺癌患者不能從**切除術(shù)中獲益

    2013 年S**S 上，來自印度的Rajendra Badwe教授報(bào)道，對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行初始化療有效后，放療和手術(shù)切除乳腺腫瘤和腋窩淋巴結(jié)不會(huì)提供額外益處。該研究共入選350例患者，其中局部區(qū)域治療（LRT）組173例，無LRT（No-LRT）組177例。中位隨訪17個(gè)月，共有218例死亡（LRT組111例，No-LRT組107例）。兩組中位OS 期分別為18.8 個(gè)月和20.5 個(gè)月（P =0.80），2年OS率分別為40.8%和43.3%.另一項(xiàng)試驗(yàn)將未經(jīng)過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分配到手術(shù)切除原發(fā)腫瘤組和非手術(shù)組，結(jié)果與印度學(xué)者報(bào)道的相似。以上結(jié)果表明，那些接受**切除術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃聯(lián)合放療的患者，與單用藥物治療的患者比較，OS并未延長。
 

    受體陽性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的年齡較**腺癌患者接受保乳術(shù)后進(jìn)行放療的絕對益處很小

    PRIME Ⅱ是一項(xiàng)有關(guān)乳腺癌低危、高齡人群術(shù)后放療的Ⅱ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)將年齡為65歲的1326例患者隨機(jī)分配到術(shù)后放療組（658 例）和不放療組（668 例），而評估放療在這組人群中的作用。結(jié)果顯示，放療組

    與不放療組患者的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)（IBTR）率分別為0.6%和2.7%（P =0.004），5年OS 率分別為97.0%和96.4%（P =0.5%）。兩組患者區(qū)域復(fù)發(fā)（0.5% 對0.8%）、對側(cè)乳腺癌（0.5%對0.7%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（0.3%對0.5%）均無顯著差異。另外，無乳腺癌生存率分別為98.5%和96.4%（P =0.03），出現(xiàn)這種差異是由于在不放療組患者中IBTR 更多。上述研究表明，未接受放療者的5 年IBTR 率僅為2.7%.雖然放療顯著降低IBTR率，但絕對數(shù)非常少，且放療并未降低區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和OS率。因此，對年齡較大的受體陽性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者，在保乳術(shù)后進(jìn)行放療的絕對益處很小，可能內(nèi)分泌治療就已足夠。

    小結(jié)與展望

    乳腺癌的預(yù)防除了TAM或雷洛昔芬以外，對于絕經(jīng)后婦女，新的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，芳香化酶抑制劑依西美坦和阿那曲唑有可能成為一種新的選擇。

    由于目前諸多的抗HER2 靶向藥物及可能逆轉(zhuǎn)耐藥的mTOR 抑制劑的參與，HER2 陽性乳腺癌治療有了更多選擇。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)化治療方案和治療順序、謹(jǐn)慎評價(jià)雙靶向藥物聯(lián)合化療的安全性成為新形勢下值得深入探討的課題。對于早期乳腺癌輔助治療，新的靶向治療藥物的參與，傳統(tǒng)給藥方式的改進(jìn)，內(nèi)分泌治療藥物服藥時(shí)間的延長都為進(jìn)一步降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提供了可能。

    隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對乳腺癌本質(zhì)會(huì)有更深入的了解。在此基礎(chǔ)上，將會(huì)開發(fā)越來越多針對特定靶點(diǎn)的分子靶向藥物并快速進(jìn)入臨床研究。同時(shí)，我們將發(fā)現(xiàn)越來越多新型的潛在預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志物以判斷患者預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療。多中心、大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)也會(huì)越來越多，其結(jié)果將不斷改變、更新我們的臨床實(shí)踐。

    作者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院  徐兵河

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