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　　作者：北京大學第一醫(yī)院 胡伏蓮

　　幽門螺桿菌（H·pylori）與多種上胃腸道疾病及胃腸道外疾病密切相關已被臨床醫(yī)生周知，H·pylori的根除治療也成為消化科醫(yī)生重要的臨床工作部分。隨著人們對H·pylori研究的不斷深入，H·pylori根除治療已取得了巨大進展。然而，目前H·pylori的治療中仍然存在不少問題，H·pylori根除治療反復失敗也是臨床醫(yī)生經常遇到的難題。

　　一、耐藥性是導致根除率下降的主要原因

　　在早期的研究中，質子泵抑制劑（PPI）標準三聯(lián)療法的根除率可以達到90%，甚至95%以上，但是隨著H·pylori根除治療的廣泛開展，三聯(lián)療法的根除率逐漸下降，在亞洲、歐洲和美洲某些地區(qū)的根除率不到80%，甚至低于70%。根據Graham評分系統(tǒng)，不到80%的根除率屬于最低的F級，是完全不能接受的。影響H·pylori根除治療效果的主要因素包括H·pylori菌株本身的因素、宿主因素等，其中甲硝唑和克拉霉素耐藥菌株增加是導致根除率下降最主要的原因。我國的耐藥流行病學調查表明，甲硝唑耐藥率達到60%～70%，克拉霉素耐藥率達到20%～38%，左氧氟沙星在H·pylori根除治療中使用較晚，但耐藥率也達到30%～38%。近年來國際上推薦了一些新的根除方案，包括序貫療法及伴同療法，以克服H·pylori抗生素耐藥，提高根除率。

　　序貫治療最初的目的是克服克拉霉素耐藥，在治療的前5 d使用PPI和阿莫西林治療。阿莫西林攻擊細菌細胞壁，防止形成克拉霉素泵出通道，從而減少細菌的耐藥。之后的5d，停用阿莫西林，改用克拉霉素和甲硝唑，PPI則貫穿整個療程。序貫治療最早應用于意大利，報道可以獲得90%左右的根除率，但是在我國進行的多中心隨機對照臨床研究中，序貫療法與PPI三聯(lián)療法相比并未顯示優(yōu)勢。伴同療法是讓患者在10 d療程中同時服用PPI及序貫療法中的3種抗生素，實際上是由PPI和3種抗生素組成的四聯(lián)療法。有薈萃分析顯示，伴同療法根除率可以到90%，優(yōu)于標準三聯(lián)方案，并且有良好的安全性，但其納入的原始研究都是在2000年左右進行的，當時克拉霉素耐藥情況遠沒有現(xiàn)在這么嚴重。另外伴同療法中抗生素總量較序貫治療增加了1倍，不僅加大了患者的經濟負擔，而且可能會加重H·pylori耐藥形勢。伴同療法同時使用3種抗菌藥物，還存在用藥安全性問題，而且在抗生素的選擇上會更加困難。在Maastrieht IV共識中伴同療法是在缺乏鉍劑無法應用含鉍四聯(lián)的情況下推薦使用的，我國由于有鉍劑，并考慮其安全性，所以不推薦伴同療法。

　　在H·pylori高耐藥率的情況下，鉍劑四聯(lián)方案受到重視。研究顯示鉍劑對H·pylori標準菌株及臨床分離的H·pylori耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用，并且與甲硝唑或克拉霉素聯(lián)用對標準菌株及臨床分離的H·pylori耐藥菌株具有體外協(xié)同抑菌或殺菌作用。PPI四聯(lián)1周療法用于H·pylori感染的初治，療效明顯高于PPI三聯(lián)1周療法，是一種可供選擇的一線治療方案。在Maastrieht 1V共識中，在高克拉霉素耐藥地區(qū)（>15%～20%）首先推薦鉍劑四聯(lián)方案。我國井岡山共識推薦含鉍四聯(lián)療法用于H·pylori根除治療。由于鉍劑的安全性不宜用于特殊人群，所以在兒童中仍推薦PPI三聯(lián)療法。有薈萃分析喁。顯示，含鉍劑方案與不含鉍劑方案，除鉍劑使糞便變黑之外，兩者的不良反應并無差異性，提示鉍劑在H·pylori根除治療中有較好的安全性。

　　二、抑酸治療是影響根除治療效果的重要因素

　　胃內pH直接影響到抗生素的治療效果，因此PPI是H·pylori根除方案的重要組成部分。研究表明增加PPI的劑量可以提***·pylori根除率，一項薈萃分析比較了在PPI三聯(lián)療法中單次和雙次給予標準劑量PPI對H·pylori根除率的影響，其共納入13個原始研究，包含了2391例患者，結果顯示無論按意向分析，還是按符合方案分析雙次PPI給藥方案根除率均明顯優(yōu)于單次PPI給藥。還有薈萃分析顯示，適當提高PPI的標準劑量可以使PPI標準三聯(lián)療法H·pylori根除率增加6%～10%。

　　大部分PPI是通過細胞色素P450 2C19（CYP2C19）代謝的。CYP2C19的基因型（強和弱代謝基因型）會影響PPI的抑酸效果，從而影響H·pylori根除治療效果。CYP2C19表型在不同地區(qū)有較大差別，在白種人中弱和強代謝型分別占2%～4%和18%～27%，但是在亞洲黃種人中占14%～20%和<1.3%。這解釋了為什么白種人比亞洲黃種人需要更高劑量的PPI以及為什么第一代PPI療效有較大的個體差異。雖然在亞洲黃種人群中，強代謝型患者比例較低，但這可能正是某些患者反復且H·pylor根除治療失敗的原因之一。

　　還有一個要特別強調的重要問題是在患者接受H·pylori根除治療之前，不僅必須停用抗生素至少1個月，而且還必須停用所有對H·pylori有抑制作用的藥物至少2周，包括PPI、H2受體抑制劑（H2RA）、鉍劑以及對H·pylori有殺滅作用的中藥，上述藥物可使H·pylori發(fā)生球形變而導致根除治療失敗。

　　三、患者依從性是容易被忽略的影響因素

　　我們在臨床工作中體會到，同樣的治療方案老年感染者可以獲得較年輕人高的H·pylori根除率。一方面這可能和老年患者肌酐清除率降低，抗菌藥物有更高的血藥濃度有關，另一方面老年患者對自己的健康情況更為關注，并且有更多的精力遵守醫(yī)囑。相對而言，年輕患者不太在意自己的健康情況，或因工作繁忙不能嚴格按時服藥。還有研究表明，年輕患者根除H·pylori治療不良反應發(fā)生率高于老年患者，這也是影響年輕患者依從性的重要因素。

　　從醫(yī)生角度來增加患者依從性至關重要，醫(yī)生在治療中要仔細說明服藥時間和方法，強調按時服藥的重要性，而且在治療期間要定期隨訪，了解患者的用藥情況及治療中發(fā)生的不良反應，醫(yī)生對患者病情的重視是增加患者依從性的關鍵。

　　四、正確認識和應用共識意見

　　1999年中華醫(yī)學會消化分會H·pylori學組制定了我國第1個H·pylori感染有關問題的共識意見，并于2003年、2008年及2012年3次對共識意見進行了修訂。H·pylori感染共識為提高我國H·pylori感染的診治水平做出了巨大的貢獻。

　　共識的制定是基于循證醫(yī)學證據，涵蓋了H·pylori處理的各個方面，具有臨床指導價值，對規(guī)范臨床醫(yī)生對H·pylori的處理有重要意義。在臨床實踐中，原則上按照共識意見指導治療，但是并不是共識適合所有患者，某一個方案也不能適合所有患者，醫(yī)生運用共識不能照搬。對于治療方案的選擇并非千篇一律，不是千人一藥，萬人一方，應該因地區(qū)而異，因人而異，必須強調個體化治療，根據患者具體情況進行處理。此外任何共識都需要驗證、需要經過一段時間的檢驗證實其客觀性和有效性，有些問題還可能存在爭議而需要進一步修改，這就說明了為什么對共識3～5年就需要修訂一次。

　　五、探討H·pylor治療新路徑

　　傳統(tǒng)上H·pylor感染的治療都是應用抗生素，但除抗生素之外，是否還存在其他藥物，如某些能影響H·pylor黏附定植，使其排出體外從而治療H·pylor感染的藥物。“H·pylor治療新路徑”主要包括中醫(yī)中藥、益生菌、胃黏膜保護劑等在H·pylor治療中的地位和作用，還有口腔H·pylor是否影響H·pylor的問題也值得探討。探索“H·pylor治療新路徑”是應對H·pylor耐藥，提***·pylor根除率的新思路和新手段。