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    目前許多研究致力于阿爾茨海默?。ˋD）治療藥物的開發(fā)，但由于缺乏療效或安全性問題上尚沒有研發(fā)成功的藥物。目前阿爾茨海默病藥物研究方法的一個可能的缺點是研究主要依靠轉化細胞系和動物模型，這兩者會很大程度上過表達野生型和突變的蛋白。迄今為止藥物開發(fā)的失敗在一定程度上可能是由于這些方法的局限性引起的，不能準確地揭示藥物在未經(jīng)過治療的人體神經(jīng)細胞中的作用。

    因此，來自美國加州大學的學者Shauna H. Yuan等人進行了一項研究，旨在明確γ分泌酶抑制劑以及γ分泌酶調(diào)節(jié)劑（GSM）對人類誘導多能干細胞的純化神經(jīng)元的作用，這些神經(jīng)元來自攜帶3種不同的早老素1蛋白（PS1）突變（A246E, H163R, and M146L）的患者以及沒有任何過表達的無癡呆對照者。

    研究結果發(fā)現(xiàn)來源于人類誘導多能干細胞的神經(jīng)元細胞培養(yǎng)經(jīng)過GSM處理后呈現(xiàn)一種獨特的生物標志物信息，將會更加準確反應藥物在人類患者中治療反應，這或?qū)锳D藥物開發(fā)提供新的啟示。該研究結果發(fā)表于近期的JAMA Neurology雜志中。

    該研究從加州大學阿爾茨海默病研究中心志愿者中獲取成人皮膚活檢標本。采用γ分泌酶抑制劑或GSM處理培養(yǎng)的細胞。比較藥物處理的細胞和安慰劑處理的細胞中β淀粉樣蛋白（Aβ）總量以及Aβ38,40,42的含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法對Aβ水平進行檢測。

    正如預測的那樣，與非癡呆對照者相比，基線突變PS1的神經(jīng)元中Aβ42:Aβ40比率增高 （P < . 05）。采用一種強效非甾體抗炎藥物如GSM處理后顯示一種新的生物標志物信號，與既往研究過所有細胞類型和動物中均不同。在突變和對照組神經(jīng)元中這種新的信號都相同，包括Aβ42,Aβ40,Aβ38,Aβ42:Aβ40比率降低，Aβ總水平?jīng)]有變化。

    這種生物標志物的差異可能是由于轉化細胞模型中淀粉樣前體蛋白過表達所致。該研究結果表明，這樣的模型中生物標志物的信息是有誤導性的，來源于人類誘導多能干細胞的神經(jīng)元細胞展現(xiàn)了一種獨特的信息，將會更加準確反應藥物在人類患者中治療反應以及在GSM治療中腦脊液生物標志物的改變。