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    糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的幾率較高，值得慶幸的是，抗心衰藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，β 受體阻滯劑和利尿劑在患有糖尿病的心衰患者中作用相似。但是心衰患者的血糖控制強(qiáng)度與水平卻有待探究。

    胰島素可增加鈉潴留，而噻唑烷二酮類藥物增加心衰風(fēng)險(xiǎn)。新型降糖藥二基肽酶激肽 IV 抑制劑（DDP4）可能會(huì)增加合并心衰患者的住院率。來自多倫多大學(xué)圣米高醫(yī)院的內(nèi)分泌科的 Richard E Gilbert 探討了不同降糖藥與心衰之間的關(guān)系。全文發(fā)布于 THE LANCET 雜志上。

    背景

    盡管心衰的發(fā)病率、死亡率較高，但其常常被視為糖尿病的并發(fā)癥之一，長久以來主要關(guān)注降糖藥的降糖效率而不是其對于遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響，使得降糖藥對于心衰的長期關(guān)系探究甚少。

    病理生理

    糖尿病合并心衰是多因素的，但主要是心臟毒性?？梢鸸跔顒?dòng)脈疾病、高血壓、糖尿病心肌病和細(xì)胞外液增加。糖尿病患者早期發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常為多支血管末梢病變。且缺血發(fā)生后側(cè)枝循環(huán)代償生成較少?？赡苁且?yàn)檠苌仙梢蜃由蓽p少或者應(yīng)答受損。除此之外糖尿病患者增加心肌梗塞后心衰的發(fā)生率。

    心衰的另一個(gè)危險(xiǎn)因素是高血壓，而在糖尿病合并高血壓患者中，心衰發(fā)生率明顯增加。除此之外還可能合并糖尿病性心臟病，雖然極少單獨(dú)發(fā)生，多數(shù)合并冠脈粥樣硬化以及高血壓性心臟病 。另外，糖尿病患者常常發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞外液增加，拮抗心房鈉尿肽，增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    血糖控制

    研究觀察血糖控制可作為心衰的一級預(yù)防，同時(shí)在 UKPDS 研究中發(fā)現(xiàn)，血糖控制與心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，糖化血紅蛋白（HbA1C）約下降 1%，可減少 16% 的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    盡管有研究認(rèn)為高強(qiáng)度的血糖控制能減少心衰的發(fā)生， ACCORD、ADVANCE、VADT 研究中均發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度降糖治療明顯減少糖尿病患者的心肌梗塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而令人驚訝的是，在糖尿病合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，高強(qiáng)度治療并未能減少心衰患者的住院率。甚至有些研究提出糖尿病患者的 HbA1C＜ 7%, 心衰的預(yù)后不良。

    血糖控制與心衰預(yù)后一直是降糖治療的主要問題。英國的一項(xiàng)研究指出任何一種降糖藥物在短期內(nèi)（1 年）均有可能增加心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管可能因?yàn)樾乃グl(fā)生高危患者中多采取藥物干預(yù)，但在高危患者中降糖本身也會(huì)加劇心衰的發(fā)作。降糖治療可能在短期內(nèi)增加心衰發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

    似乎降糖會(huì)對心臟產(chǎn)生不良反應(yīng)。低血糖會(huì)激活交感神經(jīng)興奮，心律加快，如若持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率多，可能產(chǎn)生血栓、致心律失常、左室重構(gòu)。

    降糖藥

    噻唑烷二酮類（TZDs）

    1999 年 FDA 批準(zhǔn)噻唑烷二酮、吡格列酮、羅格列酮的上市，這些藥均會(huì)增加水鈉潴留，使得心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。在關(guān)于這些藥物的安全性研究中，均未納入 NYHA Ⅲ 和 NYHA Ⅳ 的心衰患者，且 NYHAⅠ和 NYHA Ⅱ 的患者在研究中的比例并不清楚。研究均發(fā)現(xiàn)羅格列酮的使用增加患者的心衰發(fā)生率。但是這個(gè)藥物一直在心衰患者中長期使用。

    針對這個(gè)情況，2003 年美國心臟病協(xié)會(huì)和糖尿病協(xié)會(huì)就噻唑烷二酮類藥物和心力衰竭、水鈉潴留發(fā)表了共識，有趣的是這并不影響噻唑烷二酮類藥物在糖尿病患者中的使用。

    水腫

    噻唑烷二酮導(dǎo)致的水腫可能是與 PPAR-R 的激活相關(guān)，使得**管處的鈉通道（ENaC）活性增加和近端小管的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和 Na-H 交換體 3（NHE3）增加。除此之外，TZDs 可減少血管阻力，增加外周血容量毛細(xì)血管滲透壓增加，且隨著重力效應(yīng)，多見于下肢水腫。同時(shí)血漿中增加血管通透性的因子（如血管內(nèi)皮生長因子）濃度增加，促進(jìn)水腫的發(fā)生。

    有人猜想 TZDs 可并發(fā)心衰并不是其使用禁忌癥，因?yàn)?TZDs 引起水鈉潴留，而不是心室功能異常，可能對于此類患者預(yù)后更好。但這個(gè)假設(shè)并未經(jīng)過驗(yàn)證。盡管在 meta 分析中認(rèn)為使用羅格列酮的糖尿病患者并發(fā)心衰的可能性較使用吡格列酮的患者高，但是并沒有一項(xiàng)研究是直接將這兩個(gè)藥物進(jìn)行比較。

    DDP4 抑制劑

    在 SVORI-TIMI 53 研究中，對比了在既往心血管疾病史和高危心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者 DDP4 抑制劑沙格列汀和安慰劑的使用。研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀組中的心衰患者住院率較安慰組高。心衰患者住院的高危因素有：既往心衰病史；NT-proBNP 的升高；以及腎小球?yàn)V過率的下降（＜60 ml/min）。除此之外研究中分析了患者 6 個(gè)月與 12 個(gè)月時(shí)的心衰住院率，在這兩個(gè)時(shí)間均發(fā)現(xiàn)沙格列汀組的住院率明顯高于安慰劑組。而在 6 個(gè)月至 12 個(gè)月和 12 個(gè)月以后這個(gè)兩個(gè)期間兩組之間的住院率沒有明顯差別。據(jù)統(tǒng)計(jì)，沙格列汀使用約 10-11 月后其心衰住院率無明顯差別。

    EXAMINE 研究中對比了急性冠脈綜合征的糖尿病患者中阿格列汀與安慰劑的使用，兩者在一級終點(diǎn)事件（心血管死亡事件、非致命心肌梗死、中風(fēng)）無明顯差異。同樣的在心衰住院率之間兩者也沒有差異。（P = 0.220）

    VIVIDD 研究中納入有癥狀的左室收縮功能不全（EF 值＜35%）和需降糖治療的糖尿病患者，研究中將心功能變差作為終點(diǎn)事件，對比了維達(dá)列汀與安慰的使用，發(fā)現(xiàn)兩者之間無明顯差異。研究中隨訪了 52 周，在這個(gè)過程中雖然兩組之間 EF 值較基線無明顯改變，且血漿 BNP 均下降，但是維達(dá)列汀組的舒張末期和收縮末期血容量均增加。

    Weir 對比了沙格列汀與其他降糖藥之間心衰住院率的差別，發(fā)現(xiàn)前者相對增加，然而沙格列汀并不會(huì)增加研究總體的住院率及死亡率。

    DDP 4 與心衰

    DDP-4 與心衰的關(guān)系至今仍未明確，可能解釋如下。雖說 SAVOR 與 EXAMINE 研究均為大型隨機(jī)臨床研究，基線資料基本平衡，但也存在少數(shù)不平衡的因素，使得 DDP-4 組的心衰住院率增加。如患者之間的左室功能嚴(yán)重程度不一，服用的藥物不同。

    在 SAVOR 與 EXAMINE 研究中 DDP-4 抑制劑組中患者低血糖的發(fā)生率較安慰劑組高，且低血糖**交感神經(jīng)興奮和腎素血管緊張素系統(tǒng)，加重心衰的癥狀。而且在 SAVOR 研究中發(fā)現(xiàn) DDP-4 抑制劑聯(lián)合磺脲類藥物的使用使得患者的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。但這個(gè)亞組中整體的住院風(fēng)險(xiǎn)無并不增加。同樣的在 EXAMINE 研究中也發(fā)現(xiàn)阿格列汀組與安慰劑組整體住院風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。

    Marney 指出在患有代謝綜合征的患者中西他列汀聯(lián)用大劑量的依那普利并未能起到降壓作用。反而升高血壓作用明顯，同時(shí)心律加快，血漿中去甲腎上腺素濃度上升，類似與極量依那普利的效益?？赡苁?DDP-4 抑制劑改變 P 物質(zhì)與神經(jīng)肽 Y 失活降解，導(dǎo)致血管收縮。

    同樣的 Jackson 指出在腎臟灌注模型中，西他列汀能增加神經(jīng)肽 Y 介導(dǎo)的血管緊張素收縮血管作用，如若聯(lián)合西他列汀與 神經(jīng)肽 Y 抑制劑，該效應(yīng)可被抵消。

    既往研究中發(fā)現(xiàn) DDP4 抑制劑的使用會(huì)增加糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，但是在最新的兩項(xiàng)臨床隨機(jī)研究 TECOS 和 CARMELINA 中均觀察到 DDP4 抑制劑不會(huì)增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

    GLP-1 和心衰

    一些小型研究中發(fā)現(xiàn)在合并有缺血性心肌病的糖尿病患者中 GLP-1 的使用是安全的，但對于左室收縮功能的提高無明顯作用。在一項(xiàng)納入 NYHA Ⅲ 級和 NYHA Ⅳ 的糖尿病患者中，觀察到患者的左室射血分?jǐn)?shù)、6 分鐘步行試驗(yàn)有明顯的提高， 同時(shí) BNP 下降。但是 Halbirk 對 NYHA Ⅱ和 NYHA Ⅲ 級的非糖尿病患者中使用 GLP-1，并在 48 h 內(nèi)觀察，并沒有觀察到左室射血分?jǐn)?shù)、6 分鐘步行試驗(yàn)改善和 BNP 的下降。

    胰島素

    胰島素與心衰之間的關(guān)系十分復(fù)雜，不僅僅是因?yàn)橐葝u素與腎臟鈉吸收相關(guān)，同時(shí)胰島素的使用人群主要是 2 型糖尿病后期、＞60 歲的患者，這類人群發(fā)生心衰的機(jī)率也較高。

    早在 1928 年就報(bào)導(dǎo)了水腫是糖尿病患者應(yīng)用胰島素治療時(shí)引起的并發(fā)癥之一，且在 1 型糖尿病患者、血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者以及營養(yǎng)不良患者更加明顯。減少胰島素劑量、限制鈉鹽入量、甚至利尿劑和**的使用，水腫能自限性吸收。但是在有些患者中可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。且胰島素所致的水腫不僅僅會(huì)增加患者體重同時(shí)加劇心衰發(fā)作。

    而在 40 年前發(fā)現(xiàn)胰島素抑制尿鈉排泄的作用。在一項(xiàng)給予非糖尿病患者輸注胰島素同時(shí)維持正常血糖的研究中發(fā)現(xiàn)患者的尿鈉排泄減少 50%。但血壓、腎小球?yàn)V過率無明顯改變。

    胰島素聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能增加患者發(fā)生外周水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，較單獨(dú)使用胰島素或者噻唑烷二酮均高。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)在一些低心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者中，使用胰島素使患者的預(yù)后仍舊較差。 UKPDS 研究中指出無論是標(biāo)準(zhǔn)降糖治療或者是強(qiáng)化降糖治療，患者的心衰發(fā)生率無明顯差別，無論患者是使用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素或者是二甲雙胍。

    同樣的在 BARI-2D 研究中也對比了胰島素治療方案（胰島素 + 磺脲類）和胰島素增敏劑（二甲雙胍 + 噻唑烷二酮）的效果，研究觀察到兩者之間的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦無明顯差異。由于噻唑烷二酮與心衰之間的關(guān)系，這個(gè)研究結(jié)果不經(jīng)讓人懷疑二甲雙胍可能是心臟的保護(hù)因素，或者胰島素、磺脲類增加心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    磺脲類降糖藥

    磺脲類藥物雖能增加胰島素血濃度，但是其并不會(huì)出現(xiàn)水鈉潴留和水腫的副作用，二代磺脲類藥物并不會(huì)產(chǎn)生抗利尿激素分泌異常綜合征。然而這些藥可能增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)研究中對比了磺脲類與二甲雙胍的心衰住院率，發(fā)現(xiàn)前者的心衰發(fā)生率較后者稍微增加，但是研究中磺脲類組中的患者既往有缺血性事件病史較多且服用 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑較少，在調(diào)整這些因素后發(fā)現(xiàn)兩者之間并無明顯差異。

    而在一項(xiàng)對比了 2 型糖尿病患者的二甲雙胍、噻唑烷二酮和磺脲類藥物使用的心衰發(fā)生率的研究中，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組較磺脲類組的心衰發(fā)生率低，但是磺脲類和噻唑烷二酮之間無明顯差異。

    二甲雙胍

    早在 2007 年 FDA 指出糖尿病合并心衰并不是二甲雙胍使用的決定禁忌癥。而事實(shí)上，在一項(xiàng)納入 34000 患者的系統(tǒng)綜述中指處糖尿病合并心衰的患者應(yīng)使用二甲雙胍。

    α- 葡萄糖苷酶抑制劑

    在日本和中國等以米飯為主食的國家中廣泛運(yùn)用 α- 萄糖苷酶抑制劑，但在歐洲和北美這些國家反而很少用。有研究對比了二甲雙胍和阿卡波糖在糖尿病患者中的使用，發(fā)現(xiàn)兩者均能降低 HbA1C 且副作用較少。同時(shí)也有相關(guān)研究提出阿卡波糖能減少心肌梗死和心衰的發(fā)生率。

    2 型鈉離子依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （SGLT2） 抑制劑

    SGLT2 抑制劑通過抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的 SGLT2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。SGLT2 抑制劑能減少容量負(fù)荷，對心衰患者是有益的。也有探究報(bào)導(dǎo) SGLT2 抑制劑 - 達(dá)格列凈能減少糖尿病患者的心衰發(fā)生率。

    總結(jié)

    目前對于降糖藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍有待探究。故 FDA 指出在臨床實(shí)驗(yàn)過程中，將大型不良心血管事件（心臟死亡、非致命性心梗、非致命性中風(fēng) ） 伴有或不伴有不穩(wěn)定心絞痛作為終止臨床實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)事件。無可厚非，現(xiàn)仍需強(qiáng)有力的證據(jù)來證明降糖藥與心衰的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系。