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    腸易激綜合征（IBS）是常見(jiàn)的功能性胃腸病之一，各國(guó)患病率為5%——20%不等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與患者存在內(nèi)臟敏感性增高、中樞痛覺(jué)異常有關(guān)?？挂钟羲幬锟筛纳艻BS患者腹痛、腹部不適、精神障礙、排便異常等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，目前已廣泛用于IBS的治療，但其療效的可靠性至今尚存爭(zhēng)議。本文就抗抑郁藥物治療IBS的研究進(jìn)展作一綜述。

    一、抗抑郁藥物治療IBS的機(jī)制

    1.抗抑郁藥物的外周作用：腦-腸軸異常反射參與了IBS的病理生理過(guò)程，其神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、**類(lèi)物質(zhì)等，這些物質(zhì)可改變腸道敏感性和動(dòng)力，其中關(guān)于5-HT的研究最為廣泛。5-HT主要由腸黏膜腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，參與胃腸道分泌、吸收、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)等功能。作用于5-HT受體的藥物可緩解腸平滑肌痙攣、降低內(nèi)臟敏感性、調(diào)整腸道動(dòng)力，對(duì)IBS患者腹痛和腸功能均有改善。

    三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物（TCAs）可抑制組胺（H1）受體和毒蕈堿型受體，發(fā)揮抗膽堿能作用，從而緩解腹痛、減少腸道分泌，治療腹瀉型IBS（D-IBS）。但其不良反應(yīng)顯著，低劑量亦可引起口干、眼干、便秘、嗜睡、疲乏等，限制了TCAs的使用。選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）能特異性抑制5-HT再攝取，調(diào)節(jié)5-HT濃度，激活腸黏膜下神經(jīng)元，促進(jìn)腸道分泌，其對(duì)便秘型IBS（C-IBS）具有良好療效。然而，Chojnacki等發(fā)現(xiàn)，5-HT再攝取激動(dòng)劑噻奈普汀同樣對(duì)IBS有效，其可增加神經(jīng)細(xì)胞、血小板、腸細(xì)胞等對(duì)5-HT再攝取，但不影響NA和多巴胺攝取，亦可降低下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，降低內(nèi)臟高敏感性，緩解腹痛，減少排便頻次，對(duì)D-IBS療效顯著。此外，炎性因子亦參與IBS的發(fā)病，Altschuler等的研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可直接或通過(guò)抗H1作用間接減少炎性因子（如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6），從而調(diào)控腸黏膜炎癥，緩解IBS癥狀。

    2.抗抑郁藥物的中樞作用：IBS患者多合并精神障礙，如抑郁、焦慮、恐懼等，焦慮和緊張?jiān)贗BS病程中占有主導(dǎo)作用。人的情緒主要受大腦邊緣系統(tǒng)控制，大腦邊緣系統(tǒng)同時(shí)可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)功能。腦-腸軸受自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）和HPA軸聯(lián)合影響，CRF是腦-腸軸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的重要介質(zhì)，抗抑郁藥物在作用于大腦邊緣系統(tǒng)、降低CRF、減少應(yīng)激對(duì)HPA軸的激活、改善精神狀態(tài)的同時(shí)可緩解IBS癥狀。

    內(nèi)臟高敏感性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）對(duì)痛覺(jué)的異常感知在IBS發(fā)病中起著重要作用。大腦皮質(zhì)前扣帶回（ACC）和島葉（IC）是內(nèi)臟痛覺(jué)的中樞，其興奮性異常影響內(nèi)臟痛覺(jué)的中樞處理，導(dǎo)致痛覺(jué)異常，產(chǎn)生腹痛。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者CNS感知結(jié)直腸擴(kuò)張的疼痛閾值較正常人低，推測(cè)TCAs可作用于ACC和IC,通過(guò)提高中樞疼痛閾值而緩解腸道癥狀。Dekel等指出抗抑郁藥物可通過(guò)抑制突觸間隙NA、5-HT再攝取發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。日本一項(xiàng)研究表明，受損腦神經(jīng)元參與精神障礙的病理過(guò)程。Uzbay指出，噻奈普汀能促進(jìn)大腦海馬神經(jīng)元再生、減少細(xì)胞凋亡、加強(qiáng)神經(jīng)元的可塑性，從而對(duì)抗焦慮和抑郁，治療IBS.Grover等指出，抗抑郁藥物可減輕中樞痛感，緩解精神心理合并癥，兼有止吐、提高幸福感、改善睡眠等作用。

    二、抗抑郁藥物對(duì)IBS癥狀的改善

    1.腹部癥狀：腹痛和腹部不適是IBS患者最常見(jiàn)的癥狀。抗抑郁藥物能顯著改善IBS患者腹痛或不適癥狀。Greck等的研究發(fā)現(xiàn)，有精神心理障礙的IBS患者接受抗抑郁藥物治療后腹痛顯著緩解。Poitras等的研究顯示，小劑量阿米替林可降低IBS患者直腸對(duì)擴(kuò)張的敏感性，緩解腹痛、腹脹。Tack等采用西酞普蘭對(duì)IBS患者進(jìn)行交叉對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明與安慰劑相比，西酞普蘭可顯著改善腹痛等IBS癥狀，且不受情緒心理癥狀和腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的影響。Ford等進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，抗抑郁藥物對(duì)治療IBS具有良好療效，尤其在緩解腹痛或腹部不適方面。

    2.排便情況：IBS可分為D-IBS、C-IBS、混合型IBS（M-IBS）以及未定型IBS（U-IBS）四種亞型。TCAs可通過(guò)抗膽堿能作用延長(zhǎng)口-盲腸通過(guò)時(shí)間（OCTT），緩解D-IBS患者的腹瀉癥狀；SSRIs則通過(guò)增加腸腔5-HT濃度縮短O(píng)CTT,緩解C-IBS患者的便秘癥狀。Forooton等對(duì)去甲替林和阿米替林治療IBS的療效進(jìn)行研究，結(jié)果顯示去甲替林和阿米替林對(duì)改善C-IBS、D-IBS患者的排便頻次均有效。Tack等的研究顯示，西酞普蘭能改善IBS患者排便費(fèi)力、排便急迫感和不盡感，但對(duì)排便頻次影響不大。

    3.精神障礙：Drossman等的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁和焦慮等情緒可加重IBS患者腸道不適，地昔帕明對(duì)有精神心理障礙的IBS患者療效更好。Ladabaum等的研究亦證實(shí)，西酞普蘭對(duì)有精神合并癥的IBS患者效果顯著，但對(duì)無(wú)精神心理異常的患者療效近似于安慰劑。然而，Mercier等提出，抗抑郁藥物對(duì)精神正常的IBS患者亦大有益處。軀體和精神疾患相互影響，很難將兩者截然分開(kāi)，因此治療難治性IBS患者時(shí)，改善其精神狀態(tài)有助于緩解軀體癥狀。有研究表明，TCAs治療IBS的劑量遠(yuǎn)小于抗抑郁的劑量，推測(cè)其不通過(guò)抗抑郁作用緩解IBS癥狀，但SSRIs治療IBS的劑量與抗抑郁的劑量無(wú)明顯差異，尚不明確其是否通過(guò)抗抑郁作用間接治療IBS.

    4.生活質(zhì)量：Bahar等對(duì)青少年IBS患者使用阿米替林進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)阿米替林可提高患者的總體生活質(zhì)量。Baki等研究發(fā)現(xiàn)，丙咪嗪可緩解IBS患者全身癥狀，提高生活質(zhì)量。Andrew等指出，使用帕羅西汀可提高患者總體幸福感，但對(duì)IBS相關(guān)癥狀和社會(huì)功能無(wú)明顯改善。

    三、抗抑郁藥物治療IBS的應(yīng)用現(xiàn)狀

    抗抑郁藥物與調(diào)節(jié)腸道功能藥物聯(lián)合應(yīng)用可緩解IBS患者精神和軀體癥狀，但因各項(xiàng)研究的療效評(píng)價(jià)不盡相同，故結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）提出，對(duì)傳統(tǒng)藥物療效不佳的IBS患者，TCAs和SSRIs在緩解腹痛、改善全身狀況方面均優(yōu)于安慰劑。Rahimi等指出，TCAs對(duì)控制IBS癥狀有明顯效果，但該藥存在較多不良反應(yīng)，主要用于中重度IBS患者；推薦以抗膽堿能作用較輕的TCAs（如多塞平、地昔帕明等）治療老年或C-IBS患者；推薦以丙咪嗪、阿米替林治療失眠或D-IBS患者。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組指出，對(duì)腹痛癥狀嚴(yán)重而傳統(tǒng)用藥治療無(wú)效，尤其伴有較明顯精神癥狀的IBS患者可試用抗抑郁藥物治療。

    目前，抗抑郁藥物治療IBS的具體劑量與療程尚未統(tǒng)一，但普遍認(rèn)為小劑量TCAs（相比于抗抑郁劑量）和足量的SSRIs可部分緩解IBS癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究顯示，TCAs 10——50mg睡前口服、初始小劑量，使用8——12周后，IBS患者腹部癥狀以及精神狀態(tài)有所改善，療程中可根據(jù)患者對(duì)藥物的應(yīng)答適當(dāng)加量。一項(xiàng)SSRIs治療IBS的系統(tǒng)性回顧指出，早餐前口服SSRIs 20——40mg,使用6——12周后，患者的腹部癥狀、糞便性狀或（和）綜合感覺(jué)有不同程度的改善。Chojnacki等的研究顯示，噻奈普汀12.5mg tid口服8周，可明顯緩解C-IBS和D-IBS患者的軀體和精神癥狀。

    四、展望

    綜上所述，對(duì)于傳統(tǒng)治療方案不理想或難治性IBS患者，可考慮應(yīng)用抗抑郁藥物治療。但目前仍存在部分問(wèn)題有待探討：①探討抗抑郁藥物在IBS中的作用機(jī)制；②統(tǒng)一抗抑郁藥物緩解IBS癥狀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③研究抗抑郁藥物對(duì)不同亞型或有無(wú)精神合并癥的IBS患者的療效；④探討如何個(gè)體化選用抗抑郁藥物，制定最佳劑量和療程；⑤明確抗抑郁藥物聯(lián)合心理治療能否更好地緩解IBS癥狀。