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    術(shù)后出血是心血管外科手術(shù)最常見的并發(fā)癥，常導(dǎo)致死亡率和經(jīng)濟費用顯著增加。心血管手術(shù)病例占總手術(shù)病例的10%左右，但用血量卻占總用血量的70%～80%。其中術(shù)后出血是重要的原因之一。體外循環(huán)（cardiopulmonarybypass,CPB）不可避免的血液稀釋、異物接觸、低溫和低壓造成凝血成分和炎性因子明顯改變，對機體產(chǎn)生了顯著影響。與成人相比，嬰幼兒凝血系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，加之手術(shù)日趨復(fù)雜，使嬰幼兒凝血系統(tǒng)紊亂的問題越發(fā)突出。本文就嬰幼兒圍體外循環(huán)（CPB）期的血液保護研究進展綜述如下。

    1.嬰幼兒凝血系統(tǒng)特點

    1.1 促凝成分

    新生兒出生后通常存在維生素K缺乏，四種維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏，但是這種情況可通過補充維生素K糾正，一般生后6個月提高到成人水平，在嬰幼兒期，這四種凝血因子的平均濃度仍顯著低于成人。此外，接觸因子Ⅻ，Ⅺ，PK，HWM-K水平在出生后最低，如Ⅻ出生后水平僅為成人的39%，XI約為正常成人水平的49%。HMW-K水平在1個月內(nèi)迅速達到成人水平，其余三種凝血因子的濃度則逐漸升高，至6月齡時接近成人水平，但仍低于成人。Ⅴ因子與Ⅷ因子生后與成人水平相仿，Ⅷ因子在生后前6個月逐漸下降，6個月后再次上升，恢復(fù)到正常。vonWillebrand（vW）因子出生時的水平顯著高于成人，此后逐漸下降，但在6個月時仍然高于成人。纖維蛋白原水平在出生時與成人相同或略高于成人，生后5天出現(xiàn)一個明顯升高的趨勢，之后又逐漸下降至正常。嬰幼兒肝功能尚不健全，各種因子的合成受到限制，另外，高代謝率可能對凝血方面也有一定作用。

    1.2 抗凝成分

    嬰幼兒體內(nèi)的抗凝成分及含量也與成人有顯著的差異。AT-Ⅲ、HCⅡ，C蛋白，S蛋白水平生后均處于低值。6個月時，AT-Ⅲ逐漸接近成人水平，HCⅡ則達到或高于成人，而C蛋白水平雖在上升，但與成人相比，仍然維持一個顯著的低值。a2-M水平從出生起接近或高于成人，在生后6個月內(nèi)仍有所升高，明顯高于成人水平。a2-AP與C1E-INH雖然最初水平較低，但在6個月時均高于成人水平?？梢?，與成人不同，對于小兒來說，體內(nèi)起主要抗凝作用的并不是AT-Ⅲ，因此，在使用肝素等藥物抗凝治療時亦該考慮到這方面的影響。

    多項研究證實，健康新生兒及嬰幼兒與成人相比，其血凝塊形成速度更快，強度更大。一般情況穩(wěn)定的早產(chǎn)兒凝血狀況與健康足月兒相仿。

    2.先天性心臟?。╟ongenitalheartdisease，CHD）患兒凝血系統(tǒng)特點

    2.1 CHD患兒

    CHD患兒凝血狀況與健康兒之間存在明顯的差異。Haizinger等人研究顯示，1歲以內(nèi)CHD患兒的凝血-纖溶系統(tǒng)功能處于正常低限，說明CHD患兒凝血功能儲備較差。健康兒童在1～3個月齡時表現(xiàn)出凝血功能逐漸加強的相對“高凝狀態(tài)”，通過外源途徑形成血凝塊的速率增加，而接觸途徑作用較小，這種高凝趨勢在生后1年內(nèi)逐漸降至成人水平。與之不同的是，CHD兒童的這種“高凝”趨勢不明顯，出現(xiàn)的也較晚，一般相對要推遲到生后3～6個月時出現(xiàn)。

    2.2 紫紺與非紫紺患兒的差異

    在CHD患兒中，紫紺患兒是一類特殊病例，由于長期缺氧，使體內(nèi)紅細胞大量代償性增生，血液粘滯度增加，處于高凝狀態(tài)，但其血漿成分少，血小板和凝血因子的基線均不正常，通常表現(xiàn)在Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ因子下降，有的可能還存在纖維蛋白原減少癥及纖維裂解產(chǎn)物增加，這些改變會顯著增加圍術(shù)期出血風險。術(shù)前血色素越高的患兒，其凝血功能可能就越差。約有58%非紫紺患兒存在獲得性凝血功能障礙，而紫紺CHD患兒獲得性凝血功能障礙的比例可達到71%，其原因可能是由于肺循環(huán)與體循環(huán)血流比失常、側(cè)枝循環(huán)的存在、及其他解剖結(jié)構(gòu)上的異常造成肺內(nèi)灌注增加而體循環(huán)灌注不足；或者由于心功能不全、長期慢性乏氧造成凝血因子的產(chǎn)生及代謝異常。Gill等人還發(fā)現(xiàn)一些非紫紺CHD患兒存在獲得性vW因子水平低下，認為這可能是和異常的血液動力學(xué)相關(guān)的自身調(diào)節(jié)的改變。

    2.3 凝血系統(tǒng)影響因素

    對于體外循環(huán)（CPB）心血管手術(shù)，體重、年齡、體外循環(huán)（CPB）時間及病情嚴重程度均為術(shù)后出血的危險因素，小于1歲的嬰幼兒術(shù)后凝血系統(tǒng)異常則更為嚴重。Williams等研究認為，這些影響因素中體外循環(huán)（CPB）時間與患兒體重可以作為預(yù)測術(shù)后出血的預(yù)測指標，術(shù)前檢查對預(yù)測術(shù)后出血意義不大。此外還發(fā)現(xiàn)小于8kg的患兒術(shù)后的凝血功能異常更為顯著，24h胸腔引流量更多，也需要更多的輸血治療。

    3.嬰幼兒圍體外循環(huán)（CPB）期的血液保護

    在體外循環(huán)（CPB）中，血液稀釋、低溫及異物接觸使得血小板數(shù)量及功能下降、纖維蛋白原消耗、某些凝血因子損失，加之細胞因子和炎性介質(zhì)上調(diào)，使嬰幼兒凝血系統(tǒng)尤為脆弱，因此圍術(shù)期完善有效的血液保護更顯重要。

    3.1 術(shù)前措施

    3.1.1 自體輸血

    自體輸血可減少術(shù)后用血量，更好的恢復(fù)血紅蛋白（Hb）及血小板。自體輸血需要患者血流動力學(xué)相對穩(wěn)定，并有足夠的體重、體表面積，紅細胞量及紅細胞再生時間。對存在左室流出道梗阻，充血性心衰，活動性心內(nèi)膜炎或全身感染的患者不宜采用。對于兒童來說，每次采集的血量不應(yīng)超過全身有效血容量的15%。無法達到上述標準的患兒可在全量肝素化后、體外循環(huán)（CPB）前采血，這些血沒有經(jīng)過體外循環(huán)（CPB）對凝血因子和血小板的消耗破壞，可用于術(shù)后輸血。

    3.1.2 體外循環(huán)（CPB）器材選擇

    隨著生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的不斷發(fā)展，氧合器預(yù)充量減小，血液破壞減低，生物相容性增高。白細胞濾器和肝素涂層管路的使用可減少炎性反應(yīng)，提高氧合性能，降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生率和術(shù)后血制品的需要。研究顯示，在嬰幼兒體外循環(huán)（CPB）術(shù)中使用肝素涂層的管路可明顯降低細胞因子及補體的產(chǎn)生，降低白介素水平，改善肺功能及凝血功能。Jensen等研究認為在低于10kg的兒童中，體外循環(huán)（CPB）可造成一過性的凝血激活及纖維蛋白溶解，而使用全肝素涂層管路可明顯減少凝血系統(tǒng)的激活和纖維蛋白的溶解的程度。

    3.1.3 預(yù)充方案

    自體血預(yù)充減少血液稀釋對凝血的影響，能盡可能的減少管路中的晶體量；預(yù)充量在技術(shù)層面已經(jīng)降低，通過調(diào)整預(yù)充方案可進一步降低預(yù)充，有研究表明用5%白蛋白代替新鮮冰凍血漿預(yù)充對凝血功能影響不大，可顯著節(jié)省整體用血量；而McCall等研究顯示，以新鮮冰凍血漿預(yù)充可減少圍術(shù)期血制品輸注。

    3.2 術(shù)中血液保護

    3.2.1 溫度調(diào)控

    術(shù)中低溫可影響血小板聚集、引起纖維蛋白溶解，但這種改變可通過復(fù)溫來糾正，在WilliamGD的研究中認為深低溫長時間體外循環(huán)（CPB）造成的纖維蛋白溶解不影響血液丟失和血制品輸入的總量。傳統(tǒng)的觀念認為患兒核心溫度偏低會顯著延長PT，PTT，增加輸血量及胸腔引流量，因此非常注重術(shù)中復(fù)溫及術(shù)后保溫的程度。而近期Iwata等研究發(fā)現(xiàn)體表的中低溫使外科創(chuàng)面的凝血受到影響，但對于整體凝血功能來說沒有顯著作用；淺低溫組并未增加血液丟失，因此他們認為減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷應(yīng)避免過度復(fù)溫。

    3.2.2 改良超濾

    改良超濾可以：
    ①減少血液稀釋的影響，目前，大多數(shù)研究認為高Hb有比較明顯的優(yōu)勢，但也有研究提出術(shù)中維持高Hb可能對神經(jīng)系統(tǒng)有不良影響。
    ②保存血小板的數(shù)量及功能，提高血液中包括纖維蛋白原在內(nèi)的蛋白成份的濃度并減少血液丟失；
    ③去除部分炎性介質(zhì)：如C3a，C5a，IL-6等；
    ④改善早期血液動力學(xué)及氧合情況，縮短呼吸機帶機時間。

    3.2.3 肝素抗凝

    術(shù)中抗凝常規(guī)藥品為普通肝素，監(jiān)測指標為ACT值，其原理在于在一定的前提條件下肝素劑量與ACT值呈線性相關(guān)。但CHD患兒常不能滿足、甚至完全不能滿足這種線性關(guān)系。因此，這類患兒的肝素抗凝效果受到了學(xué)者們的質(zhì)疑。
    ①Guzzetta等人研究認為，凝血酶抑制蛋白的綜合缺陷導(dǎo)致經(jīng)歷重大病理生理改變手術(shù)、術(shù)后恢復(fù)時間長的患兒血栓栓塞的發(fā)生率增高，術(shù)中ACT監(jiān)測指標的可靠性值得懷疑。
    ②新生兒體外循環(huán)（CPB）中接觸途徑作用極小，抗凝血酶功能不全，術(shù)中促凝成分可能要多于我們通常的預(yù)期量。以ACT作為抗凝指標的準確性也會受到影響，術(shù)前常規(guī)給予肝素400U/kg可能無法充分的抑制該類患者群體外循環(huán)（CPB）中凝血酶活性。

    3.2.4 肝素替代物

    肝素需要與AT-Ⅲ結(jié)合達到抑制凝血酶的作用，嬰幼兒肝素抗凝的缺陷在于該類患者群恰恰缺乏AT-Ⅲ。另外，由于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）或其他因素，有些患者無法使用肝素，就要求應(yīng)用肝素替代物，其中包括重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、達那帕羅鈉等，這些都是凝血酶的直接抑制劑。但也有研究認為這些代用品無法達到肝素的抗凝效果。這些替代品僅用于無法使用肝素的患者，并未形成常規(guī)，也沒有大規(guī)模應(yīng)用于嬰幼兒的證據(jù)。

    3.2.5 血液回收機（CellSaver）

    在體外循環(huán)（CPB）中外源途徑是凝血酶產(chǎn)生的主要途徑。組織因子、Ⅶa、鈣離子在磷脂酶表面上激活Ⅹ因子，同時也激活少量IX因子，Ⅸa極大的加速了Ⅹa的產(chǎn)生、也是Ⅹa產(chǎn)生的主要途徑，Ⅸa、Ⅶa、鈣離子和PF3形成的復(fù)合物激活Ⅹ因子的速度是外源性的50倍，而活化的Ⅹ因子又可以反饋性的激活Ⅴ因子和Ⅶ因子。凝血酶不斷激活并消耗，伴有凝血因子消耗和血小板激活。傳統(tǒng)觀念中，血液與體外循環(huán)（CPB）管路接觸的過程是產(chǎn)生凝血酶的主要過程，但目前越來越多的證據(jù)表明手術(shù)創(chuàng)傷才是體外循環(huán)（CPB）中凝血酶產(chǎn)生的主要來源。肝素涂層的管路雖然有眾多優(yōu)點，但還沒有足夠的證據(jù)證明可以減少凝血酶的產(chǎn)生，因此在血液保護的相關(guān)指南中認為拋棄與創(chuàng)面接觸血漿成份或減少血液與創(chuàng)面接觸是減少循環(huán)中凝血酶水平的重要措施。

    CellSaver可洗去與創(chuàng)面接觸后富含凝血酶的血漿，減少凝血激活和凝血因子消耗，提高體內(nèi)蛋白成分及血紅蛋白（Hb）。而且研究表明，嬰幼兒體外循環(huán)（CPB）術(shù)中使用CellSaver可顯著減少血制品輸入量，但在經(jīng)濟效益上沒有明顯差異。另外，如果存在外科出血，CellSaver會洗去血漿，造成大量凝血成分的丟失，因此需要根據(jù)回收血量補充適當?shù)难獫{。

    3.2.6 應(yīng)用藥物

    ①氨甲環(huán)酸：有研究認為小兒體外循環(huán)（CPB）中給予100mg/kg的氨甲環(huán)酸可顯著減低失血量，并且進一步研究發(fā)現(xiàn)在麻醉誘導(dǎo)、轉(zhuǎn)中、肝素中和之后分別以10mg/kg分三次給予氨甲環(huán)酸效果更好。
    ②去氨加壓素：也是血液保護的一種選擇。由于CHD患兒可能缺乏vW因子，血小板粘附功能受損，應(yīng)用去氨加壓素可促使內(nèi)皮細胞釋放vW因子，增加Ⅷ因子水平，對血小板粘附到血管內(nèi)皮下起介導(dǎo)作用。但嬰幼兒患者的臨床應(yīng)用效果并不明顯，目前只在合并一些比如vW因子缺乏癥、血友病等特定病癥時才考慮應(yīng)用去氨加壓素。

    4.術(shù)后輸血治療

    4.1 血小板

    體外循環(huán)（CPB）使血小板數(shù)量及功能下降，甚至可降至術(shù)前的50%，術(shù)后2天血小板數(shù)量逐漸恢復(fù)，術(shù)后3～7d大多可恢復(fù)到正常水平，因此血小板常常是小兒術(shù)后輸血治療的最佳選擇之一。

    4.2 新鮮冰凍血漿（FFP）

    對于小于8kg術(shù)后給予血小板后仍出血的患兒，血小板輸注后給予FFP反而使得凝血監(jiān)測的指標更差，這可能是由于其中有效成分濃度較低，相對小體重患兒容量偏大，而未起到應(yīng)有的作用。除非已明確存在凝血因子缺乏，需要用血漿補充的情況，尚無證據(jù)能表明術(shù)后常規(guī)使用FFP可獲益。

    4.3 纖維蛋白原

    纖維蛋白原的使用相關(guān)研究不多，Miller等人研究發(fā)現(xiàn)，小于12個月的CHD患兒纖維蛋白原功能不全，可考慮給予相應(yīng)補充。

    4.4 重組人血Ⅶ因子（rFⅦa）

    其確切作用的分子學(xué)機制目前還不十分清楚，目前僅作為搶救性應(yīng)用。在Ekert等人的研究中，發(fā)現(xiàn)對1歲以下的兒童預(yù)防性應(yīng)用rFⅦa反而延長了關(guān)胸時間，但近期Agarwal的研究認為對于無外科因素的嬰幼兒術(shù)后嚴重出血，使用rFⅦa有效。在一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，該藥在成人患者群的血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率為5.3%，但在嬰幼兒患者群卻為0，這個結(jié)果尚無合理的解釋。目前認為，rFⅦa用于治療搶救性難治性出血，初始劑量一般不應(yīng)超過90μg/kg。

    總之，體外循環(huán)（CPB）對凝血系統(tǒng)的影響復(fù)雜多樣，尤其對于本身存在凝血基礎(chǔ)功能異常的嬰幼兒的影響則更為顯著。由于凝血系統(tǒng)非常復(fù)雜，而且各種成份又相互密切關(guān)聯(lián)，因此當某一凝血成份發(fā)生改變后會聯(lián)動改變整個凝血系統(tǒng)。目前圍體外循環(huán)（CPB）期凝血系統(tǒng)變化，以及這些變化的機理尚不完全明了，仍需進一步深入研究探討。