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    川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，1967年由日本人川崎首次報道。是一種病因不明的急性自限性全身血管炎性疾病，免疫損傷性血管炎是川崎病的顯著特征，主要累及中小動脈，特別是冠狀動脈，主要并發(fā)癥是冠狀動脈損害（Coronary artery lesions,CAL），部分患兒形成冠狀動脈瘤，甚至發(fā)生狹窄或血栓導(dǎo)致心肌梗死。近年來KD的研究已成為重點，KD的病因及發(fā)病機制尚未研究清楚，但是研究顯示血管內(nèi)皮損傷因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）與內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES）水平在KD的發(fā)生發(fā)展中存在濃度變化，但二者是否在冠脈損害病變的發(fā)生發(fā)展中起作用，以及在血管損傷過程中起保護機制，還是損傷機制，目前還存在較大爭議。目前對于二者平衡關(guān)系的維持與打破在KD冠脈損害的研究也正在進行。本文對內(nèi)皮抑素及血管生長因子與川崎病的關(guān)系作一綜述。

    1.血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及內(nèi)皮抑素概況

    1.1 血管內(nèi)皮生長因子

    血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），于1989年Ferrara N等在牛垂體濾泡星狀細胞培養(yǎng)液中采用硫酸銨析出、肝素瓊脂糖親和層析法及兩次反相高壓液相色譜純化得到的一種糖蛋白，早期被稱為血管通透因子（vascular permeability factor，簡稱：VPF）。VEGF蛋白是血管內(nèi)皮細胞特異性的肝素結(jié)合生長因子（heparin-binding growth factor），刺激血管內(nèi)皮細胞增殖和血管的發(fā)生，提高單層內(nèi)皮的通透性，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生（induce angiogenesis in vivo）。目前發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子家族共有七個成員，即VEGF-A、-B、-C、-D、-E（病毒性VEGF類似物）、-F（蛇毒VEGF）及胎盤生長因子。

    VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白，兩個亞基以二硫鍵組成的同源二聚體，亞基分子量分別為18kDa和24kDa。VEGF分解的單體無活性。人的VEGF基因位于染色體6p21.3，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，編碼的VEGF基因長約14kb，由于mRNA剪切方式的不同，可分別產(chǎn)生VEGF-121、VEGF-145、VEGF-148、VEGF-165、VEGF-183、VEGF-185、VEGF-206至少7種蛋白形式。不同的組織含有不同種類、比例的異構(gòu)體，目前無論是在正常組織還是病理組織中，都以VEGF165的表達最高，提示VEGF165的作用可能更廣泛，是其生物學(xué)作用的主要形式。VEGF受體作為酪氨酸激酶受體（PTKR）家族中的成員，共有三種，即VEGFR1（Flt-1） 、VEGFR2（Flt-2）和VEGFR3（Flt-3）。受體1和受體2主要分布在血管上，而受體3主要存在與淋巴管上，同時發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞上也存在相應(yīng)受體，在調(diào)節(jié)血管、淋巴管的形成以及血管通透性等方面各有特點。

    VEGF是一種具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增生和改變微血管通透性等多種功能的細胞因子。而多種信號分子包括低氧、腫瘤壞死因子、NO 、成纖維細胞生長因子、白細胞介素-1及胰島素樣生長因子等均能誘導(dǎo)VEGF的產(chǎn)生。VEGF的作用：除了能刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生超氧化物及一氧化氮而導(dǎo)致血管功能障礙以外，還能促進單核細胞經(jīng)內(nèi)皮移行等其他功能。VEGF主要在血管炎癥時釋放，能夠誘導(dǎo)間質(zhì)膠原酶、金屬蛋白酶和纖維蛋白溶酶原激活劑的生成，活化纖溶酶原，加速小靜脈和毛細血管出現(xiàn)裂隙，從而增加血管通透性，是潛在的單核細胞化學(xué)趨化因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附分子表達，可以造成周圍血管水腫；同時還能夠刺激內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和體內(nèi)血管的形成，參與恢復(fù)期受損血管的重塑。

    1.2 內(nèi)皮抑素（ES）

    內(nèi)皮抑素是1997年O'Reilly等從培養(yǎng)的小鼠內(nèi)皮細胞瘤（EOMA）上清中分離純化的一種內(nèi)源性血管生成抑制劑。氨基酸序列分析顯示：ES共有184個氨基酸，酸性氨基酸16個，堿性氨基酸29個，疏水氨基酸占42%，為20kd分子量蛋白質(zhì)。內(nèi)皮抑素對肝素有高親和力，進一步研究分析發(fā)現(xiàn)：內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)表面有一肝素結(jié)合位點，由11個精氨酸殘基組成的堿性區(qū)域，可能是通過該區(qū)域與血管生成因子競爭結(jié)合肝素，起到抑制血管生成作用。但也有學(xué)者認為ES與血管壁的結(jié)合不依賴于肝素結(jié)合位點，且與FGF-2無競爭性抑制作用。此外，在內(nèi)皮抑素序列中發(fā)現(xiàn)有一鋅離子結(jié)合位點，鋅與內(nèi)皮抑素的N 端環(huán)繞形成一個二聚體結(jié)構(gòu)。但后來通過進一步研究表明，內(nèi)皮抑素發(fā)揮功能，抑制腫瘤的生長和內(nèi)皮細胞的遷移并不依賴鋅離子結(jié)合位點。內(nèi)源性內(nèi)皮抑素在人體多種組織中均可以提純得到，如大腦、心臟、肝臟、睪丸、骨骼肌、腎臟，在胚胎組織中同樣有內(nèi)皮抑素的表達。

    內(nèi)皮抑素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效抑制血管生成的物質(zhì)，其抑制血管形成作用大概是血管抑素的30倍，現(xiàn)今在遏制腫瘤生長方面研究的最廣泛，尤其是非小細胞肺癌的研究。

    （1）內(nèi)皮抑素對血管內(nèi)皮細胞（EC）的抑制作用：ES能特異性抑制EC在堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）誘導(dǎo)下的增殖，抑制EC的遷移，誘導(dǎo)EC凋亡。還可以誘導(dǎo)EC周期停滯從而對EC起抑制作用。還有研究指出ES可啟動內(nèi)皮細胞的自吞噬死亡程序而致細胞死亡。但楊荻等人通過ES對血管內(nèi)皮細胞進行增殖抑制發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)學(xué)上未見細胞形態(tài)的明顯改變，也未見到凋亡小體等特征性表現(xiàn)，因此認為ES并沒有啟動細胞內(nèi)皮細胞凋亡，僅限于抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖。

    （2）內(nèi)皮抑素對血管生成的抑制作用：內(nèi)皮抑素可以從源頭調(diào)節(jié)新生血管的生成，可以對有關(guān)細胞增殖的基因起快速負調(diào)節(jié)作用。內(nèi)皮抑素可以與VEGF相關(guān)受體結(jié)合，抑制VEGF介導(dǎo)的生長通路。有研究顯示ES能通過抑制內(nèi)膜血管新生起抑制冠脈粥樣硬化的作用，從而增強冠脈穩(wěn)定性，對急性冠脈綜合征有一定的防止作用。

    （3）內(nèi)皮抑素對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的抑制作用：國內(nèi)外許多學(xué)者利用重組內(nèi)皮抑素蛋白或通過內(nèi)皮抑素基因治療實驗表明，內(nèi)皮抑素對多種實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移都能產(chǎn)生抑制作用。有研究報道指出內(nèi)皮抑素能夠通過抑制機制金屬蛋白酶的活性阻礙腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，也可以直接作用于腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞侵犯血管。Isayeva等研究了Endostatin基因?qū)κ舐殉舶┠Ｐ偷囊种谱饔?，結(jié)果顯示可以有效地抑制卵巢癌的生長與轉(zhuǎn)移。

    我國已于2005年批準(zhǔn)人重組內(nèi)皮抑素（恩度，YH216）進入臨床使用?，F(xiàn)目前除了抗癌作用外，ES也在其他有血管增生的疾病如：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、牛皮癬及動脈硬化中取得了一定成果。而ES在臨床科研方面的研究需要我們進一步的探索實踐。

    2.VEGF與ES的關(guān)系

    VEGF與ES作為血管新生的正負調(diào)控因子，現(xiàn)目前在血管新生以及腫瘤研究方面比較廣泛。促進血管新生的主要正調(diào)控因子是VEGF與bFGF,還包括血小板源生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）及表皮細胞生長因子（EGF），而負調(diào)控因子就包括了我們在此討論的ES，還有血管抑素、血小板因子、α和β干擾素等等。VEGF的生成可以刺激ES的產(chǎn)生形成，但ES主要是拮抗VEGF對內(nèi)皮的作用，選擇性調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，特異性抑制內(nèi)皮細胞增殖，有效抑制血管生成；還有一些血管生成抑制劑，如Avastin（阿瓦斯丁）也可以起到下調(diào)VEGF的作用。ES能通過下調(diào)腫瘤細胞VEGF mRNA及蛋白質(zhì)的表達而影響內(nèi)皮細胞上一氧化氮合成酶的活性，減少VEGF誘導(dǎo)生成一氧化氮，進一步抑制了VEGF介導(dǎo)的血管形成和內(nèi)皮細胞遷移。也有學(xué)者認為內(nèi)皮抑素可能與一些細胞因子（如VEGF和bFGF）競爭細胞表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白結(jié)合位點，抑制內(nèi)皮細胞增殖而起到血管抑制作用的機制。

    在多種惡性病，如軟組織肉瘤，腎癌，乳腺癌，非霍奇金淋巴瘤中，VEGF 、ES濃度水平都會增加。在關(guān)于VEGF,ES與冠心病的研究中指出由于缺血、缺氧等誘因觸發(fā)血管新生的同時，膠原XⅧ等前體蛋白也被水解為ES，從而抑制新生血管的過度形成。在急性淋巴細胞白血病（AL）中研究指出：AL患者中血清VEGF、ES水平異常增高，提示VEGF、ES與AL的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，化療后（完全緩解）血清VEGF、ES水平及V/E比值均下降，而未緩解患者無下降，提示血清VEGF、ES水平及V/E比值可作為療效觀察指標(biāo)。另有報道指出，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，病人血清及關(guān)節(jié)液采樣中有高濃度水平的VEGF，但ES水平正常，從而表明在VEGF與ES的產(chǎn)生中出現(xiàn)了不平衡。VEGF與ES二者平衡關(guān)系的維持與打破是否在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中存在關(guān)系，有待與更多的深入研究。

    3.VEGF在川崎病冠脈損害中的研究

    KD的主要病理特征為全身性非特異性血管炎癥。川崎病的急性期體征，如手足末梢硬性水腫，皮疹，黏膜充血等和有部分患者出現(xiàn)的低蛋白血癥，被認為是血管滲漏導(dǎo)致的結(jié)果，因而認為血管通透性增加可能是KD早期病理機制的一個重要特征。VEGF能通過誘導(dǎo)相關(guān)酶原激活劑的生成增加血管通透性，并通過影響毛細血管后靜脈和小靜脈增加血管通透性，在KD急性期加強血管壁破壞，參與血管炎癥。有報道顯示在KD患兒的急性期，出現(xiàn)了VEGF濃度水平的異常增高；有冠脈擴張者更加明顯，且與冠脈損害程度有關(guān)。Suzuki等對KD患兒的心內(nèi)膜心肌活檢和尸檢標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF及其受體在心肌細胞，微血管的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中廣泛表達，其表達程度與心肌細胞變性及微血管擴張密切相關(guān)，提示VEGF參與KD動脈血管損傷的致病過程。

    沈捷等研究發(fā)現(xiàn)KD組VEGF含量在治療前后均明顯高于對照組。在KD早期，VEGF作為一種炎癥細胞因子，參與了其病理生理過程。但研究顯示VEGF含量在CAL組和NCAL組之間沒有差別，也沒有觀察到冠脈擴張患兒VEGF與冠脈直徑的相關(guān)關(guān)系。這與之前的研究報告有出入，沈捷等人分析可能是觀察的CAL組多為輕度一過性冠脈擴張，所以未能出現(xiàn)如前述研究結(jié)果。

    VEGF水平在川崎病發(fā)生發(fā)展過程中存在一定變化，但對受損血管是一種保護機制，還是損害機制，現(xiàn)今仍存在較大爭議。張園海等通過對48例KD患兒的觀察研究發(fā)現(xiàn)：KD急性期血清VEGF含量高于KD緩解期及正常對照組（q<0.01）；KD緩解期血清VEGF含量下降，但仍較對照組高。急性期患兒血VEGF與CRP水平存在顯著正相關(guān)（r=0?615,P<0?01）。提示在KD發(fā)病過程中，VEGF參與了KD早期血管損傷過程；與國內(nèi)外相關(guān)報道一致。但研究數(shù)據(jù)顯示KD急性期NCAL組VEGF含量明顯高于CAL組（q=0.615,P<0.01），提示VEGF對損傷的冠狀動脈壁有修復(fù)作用，在KD急性期不能產(chǎn)生足夠VEGF的患兒可能形成冠狀動脈損害。

    Tera iM 等觀察到，KD急性期明顯升高的VEGF，在IVIG治療后不僅沒有下降，反而更高； 有研究者認為VEGF可能是對炎癥血管的一種保護反應(yīng)。在川崎病炎癥的恢復(fù)過程中，減輕組織水腫，淋巴管道的形成起到了不可或缺的作用。盡管VEGF-D的具體生理機制還不清楚，但其在淋巴系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展中是必不可少的。研究顯示在KD患兒心肌組織中的淋巴管道橫斷面積有所增加，而在這些增大的淋巴管內(nèi)皮細胞上可以測出VEGF-D蛋白的表達。Ebata等通過對VEGF-D與淋巴管生成的研究指出：KD的急性期施以丙種球蛋白治療后，血清VEGF-D水平會有所增加；但冠脈損傷組VEGF-D水平明顯低于非冠脈損傷組（P<0.05）。

    研究表明：在KD中，VEGF-D產(chǎn)生的增加與淋巴管道的形成有關(guān)；低濃度的VEGF-D可能與CAL的形成有關(guān)。由此推斷在后幾位學(xué)者的研究中認為：VEGF在川崎病對受損血管所起的是一種保護機制。在研究血管內(nèi)皮生長因子C與腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C能選擇性的誘導(dǎo)淋巴管的增生，那么其是否與KD也存在一定關(guān)系，是否可以作為在川崎病研究中的一個新方向，也同樣值得我們深入。

    我們有理由相信：在KD發(fā)病過程中，VEGF在KD血管損傷中存在一定作用，但糾起所起的是保護還是損害機制，可能在不同時期及不同狀態(tài)下有不同的結(jié)局，具體的詳細機制需要有更多的科學(xué)工作加以探討論證。

    4.ES在川崎病冠脈損害中的研究

    內(nèi)皮抑素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效抑制血管生成的物質(zhì)，通過抑制內(nèi)皮細胞增殖，遷移，促進EC凋亡來抑制血管生成活動?，F(xiàn)今關(guān)于ES單獨在川崎病中的研究并不多，主要是VEGF、ES二者在KD中的研究。S. Takeshita等通過對35例川崎患兒的研究指出：相較于發(fā)熱對照組及健康對照組，KD患兒在發(fā)病急性期及亞急性期VEGF明顯增高，而ES明顯降低（P<0.01）。在KD患兒中，相較于非冠脈損害組（NCAL，n=25），冠脈損害組（CAL，n=10）在亞急性期以及恢復(fù)期VEGF水平明顯增高，而ES水平降低（P<0.05）。KD中CAL組血清中VEGF/ES比值在亞急性及急性期均明顯高于NCAL組（P<0.05）。此外，在KD發(fā)病的亞急性期，CAL的發(fā)生率與VEGF/ES比值存在正相關(guān)（OR=17?25,P=0.005）。

    該研究報告認為，在川崎病發(fā)生發(fā)展過程中VEGF和ES的平衡關(guān)系被打破了，在KD血管炎中，下調(diào)ES水平可能通過VEGF作用促進EC遷移，增加新生血管形成。當(dāng)川崎病患者出現(xiàn)高的VEGF/ES比值時，并發(fā)冠脈損害的可能性就會相應(yīng)增加。KD的急性期，當(dāng)VEGF顯著升高時內(nèi)皮抑素卻顯著降低，認為VEGF與ES之間存在動態(tài)平衡，VEGF/ES比值增加可能引起冠脈損傷。ES基因在人類基因組進化過程中長期存在，與腫瘤發(fā)生有著可能類似的調(diào)控機制，缺血心肌的血管新生也如此?？赡苁亲鳛榇龠M血管生長的代償性反應(yīng)，ES的生成是為了抑制促血管生成因子的過度作用以調(diào)節(jié)血管新生過程。正常情況下VEGF與ES的平衡被打亂以后，就可能出現(xiàn)新生血管的生長紊亂，出現(xiàn)血流動力學(xué)改變，血管內(nèi)皮細胞損害。對于以全身血管炎為主要改變的川崎病，尤其是作為主要并發(fā)癥的冠脈損害而言，VEGF、ES以及VEGF/ES改變的詳細機制有待于進一步探討。

    5.小結(jié)與展望

    現(xiàn)目前川崎病的病因及發(fā)病機制研究的很廣泛，但是仍然沒有一個統(tǒng)一的說法。但是大量研究表面VEGF，ES與川崎病的發(fā)病過程，以及與冠脈損害存在一定的關(guān)系。但就現(xiàn)在的研究而言，VEGF是作為KD中對受損血管的一種保護機制，還是損害機制，仍存在較大爭議，需要更多的科學(xué)工作者進一步研究。最新研究指出VEGF-D在川崎病中主要是對淋巴管道形成的影響，但還需要更多的研究來闡述VEGF-D對KD結(jié)局影響的機制，VEGF-D有望成為一種新的生物監(jiān)測指標(biāo)，甚至有望成為一種新的治療靶點。而VEGF-C在KD中的研究也是值得人們審視的一方面。作為起抑制血管生成作用的ES在KD的研究中還不成熟，需要進一步深入研究。VEGF/ES這種平衡關(guān)系的維持在KD中很重要，所以在臨床上盡早監(jiān)測到這種平衡的紊亂情況，以及盡早采取相應(yīng)措施來維持這種平衡是進行KD治療及預(yù)防冠脈損傷并發(fā)癥的一個值得深入討論的問題。