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    內(nèi)毒素血癥是當(dāng)今醫(yī)學(xué)難題之一，在腸道感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等情況下，腸腔革蘭陰性細(xì)菌內(nèi)毒素從腸道移位進(jìn)入血液及機(jī)體組織，誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥及全身免疫反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致機(jī)體組織、細(xì)胞的損傷，造成機(jī)體死亡。遺憾的是，除應(yīng)用抗生素及激素等治療外，尚沒有其他有效的治療方法。雖然抗生素通過殺滅細(xì)菌有效地控制菌血癥，但在殺死細(xì)菌的同時(shí)使大量的內(nèi)毒素釋放出來，引起血漿或體液中的內(nèi)毒素水平進(jìn)一步增高，過度激活機(jī)體免疫反應(yīng)，加重內(nèi)毒素血癥病情。因此，深入探討內(nèi)毒素血癥的發(fā)病機(jī)制顯得日趨重要。本文重點(diǎn)探討內(nèi)毒素血癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。

    內(nèi)毒素血癥的發(fā)病機(jī)制至今尚不十分清楚，研究表明，機(jī)體固有及適應(yīng)性免疫反應(yīng)過度激活在內(nèi)毒素血癥發(fā)病中占有重要地位。進(jìn)入血液的內(nèi)毒素激活機(jī)體免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放大量的炎癥分子，導(dǎo)致機(jī)體組織器官的損傷。

    一、核因子κB（NF-κB）的激活及炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)

    NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥因子基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，在內(nèi)毒素血癥及其他炎癥性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。NF-κB主要由P65和P50兩個(gè)亞基組成，存在于機(jī)體所有的組織細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、繁殖和代謝。在常態(tài)下，NF-κB存在于細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，與其抑制因子IκB結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞受內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）-1β等炎癥分子刺激后，IκB被磷酸化降解，NF-κB被釋放、激活并移位到細(xì)胞核內(nèi)，與基因的啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo)TNF、IL-1β、INF-γ、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible NO synthase，iNOS）、趨化因子如IL-8、巨噬細(xì)胞趨化因子（MDF）及趨化因子受體等炎癥分子的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，所表達(dá)的上述炎性細(xì)胞因子通過與受體結(jié)合后進(jìn)一步刺激免疫細(xì)胞，反饋激活NF-κB，加劇了組織的損傷。

    內(nèi)毒素血癥發(fā)病時(shí)，大量進(jìn)入血液及組織的內(nèi)毒素與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面TLR4等受體結(jié)合，誘導(dǎo)這些固有免疫細(xì)胞內(nèi)NF-κB的激活，活化的NF-κB向細(xì)胞核移位，調(diào)控很多炎癥分子的表達(dá)，如TNF、IL-1β、IL-8、IL-6等，這些炎癥因子進(jìn)一步誘導(dǎo)機(jī)體異常免疫反應(yīng)；同時(shí)，活化的NF-κB誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表達(dá)iNOS，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）如MMP-9、彈性蛋白酶（Elastase）等蛋白，并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）的表達(dá)。這些大量表達(dá)的蛋白酶被分泌到細(xì)胞外，滲透到組織間液，降解細(xì)胞間的基質(zhì)成分，加重組織水腫和細(xì)胞的無氧環(huán)境，造成多器官組織的損傷。

    同時(shí)，內(nèi)毒素及其所產(chǎn)生的大量炎癥細(xì)胞因子如TNF、IL-1β、IL-6等，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的激活，活化的NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)移位，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）等黏附分子。內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的ICAM-1、VCAM-1等黏附分子參與白細(xì)胞穿越毛細(xì)血管壁到達(dá)炎癥部位的發(fā)生過程，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞穿出血管壁到達(dá)炎癥部位。炎性細(xì)胞浸潤會(huì)加重組織器官的水腫、出血、壞死等損傷表現(xiàn)，造成組織細(xì)胞的損傷和凋亡。

    新近研究表明，免疫細(xì)胞的NF-κB活性與內(nèi)毒素血癥的預(yù)后直接相關(guān)。內(nèi)毒素血癥患者外周血單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中NF-κB的活性明顯升高，其中，由內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征而死亡的患者，其單核細(xì)胞NF-κB活性顯著高于生存組。而抑制NF-κB的激活能明顯減輕機(jī)體的異常免疫反應(yīng)，緩解內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征病情。

    二、一氧化氮（NO）

    NO由機(jī)體組織細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）催化L-精氨酸所生成。免疫細(xì)胞內(nèi)的NOS主要分為兩種類型：原生型一氧化氮合酶（constitutive NO synthase，cNOS）和iNOS。cNOS在免疫細(xì)胞內(nèi)存在的時(shí)間很短暫，僅為數(shù)分鐘，并且所生成NO量較少，而iNOS在細(xì)胞內(nèi)存在的時(shí)間較長，且能合成的NO量遠(yuǎn)多于cNOS。炎癥反應(yīng)時(shí)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞受炎癥分子及介質(zhì)刺激，表達(dá)大量的iNOS，并催化大量NO的產(chǎn)生。

    低劑量的NO是體內(nèi)重要的血管舒張劑，參與機(jī)體微循環(huán)功能的調(diào)節(jié)。但在炎癥狀態(tài)下，iNOS高度表達(dá)，催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L-胍氨酸，從而產(chǎn)生大量NO。作為氧自由基，NO能直接損傷線粒體的氧化呼吸功能，并損傷細(xì)胞DNA，造成細(xì)胞損傷[15]。內(nèi)毒素血癥時(shí)，受內(nèi)毒素及炎癥細(xì)胞因子如TNF、IL-1β等刺激，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞高表達(dá)iNOS，iNOS進(jìn)一步催化大量NO的合成和釋放。一方面，NO具有擴(kuò)張血管的作用，內(nèi)毒素血癥所產(chǎn)生的大量NO造成機(jī)體血壓下降；另一方面，NO具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，NO與氧離子結(jié)合，形成毒性產(chǎn)物過氧亞硝基，造成組織細(xì)胞的損傷和凋亡。同時(shí)，NO影響機(jī)體的能量代謝，造成組織細(xì)胞的損傷。糖酵解是內(nèi)毒素血癥組織氧代謝的主要方式，而過量NO可通過抑制磷酸甘油醛脫氫酶活性抑制糖酵解途徑，使能量產(chǎn)生受抑制，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙。

    新近研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素血癥發(fā)病過程中，抑制NO的合成能有效減輕多器官的功能損傷，并降低內(nèi)毒素血癥的死亡率。

    三、TH1/TH17細(xì)胞反應(yīng)

    新近研究發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性細(xì)胞免疫反應(yīng)如1型輔助性T細(xì)胞（TH1）、分泌IL-17的輔助性T細(xì)胞（TH17）也參與了內(nèi)毒素血癥休克的發(fā)病機(jī)制。

    TH1、TH17等適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化及功能調(diào)節(jié)等相關(guān)研究成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。幼稚T輔助細(xì)胞在IL-12等細(xì)胞因子刺激下向TH1細(xì)胞分化，并調(diào)節(jié)成熟TH1細(xì)胞的功能，如分泌INF-γ等。T-bet（T box expressed in T cells）是調(diào)節(jié)TH1分化及功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控TH1細(xì)胞的功能表達(dá)及分泌INF-γ。一些細(xì)胞因子如IL-23、IL-21、IL-6等則能誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞向TH17細(xì)胞分化，并調(diào)節(jié)成熟TH17細(xì)胞的功能，如分泌IL-17等。RORγt（retinoic acid receptor related orphan receptor γt）是調(diào)節(jié)TH17分化及功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在TH17所介導(dǎo)的自身免疫性疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。TH1、TH17在很多免疫性疾病的病變組織中高表達(dá)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腦脊髓炎、炎癥性腸病等，能誘導(dǎo)炎癥部位免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等分泌TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，造成機(jī)體組織的損傷，在免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

    內(nèi)毒素血癥時(shí)，受內(nèi)毒素刺激，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞分泌大量的IL-12、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子。經(jīng)T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）刺激，IL-12、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子能誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞表達(dá)T-bet、RORγt等轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)細(xì)胞向TH1、TH17細(xì)胞分化，分化的TH1、TH17細(xì)胞分泌大量的IFN-γ、IL-17等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子不僅能直接損傷組織細(xì)胞，同時(shí)也能進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥分子如TNF、iNOS及趨化因子等的表達(dá)，加重組織細(xì)胞的損傷。

    研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥時(shí)，機(jī)體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，尤其是TH1、TH17細(xì)胞免疫反應(yīng)被激活，并加重內(nèi)毒素血癥的病情。而抑制TH1、TH17細(xì)胞反應(yīng)，能有效防止內(nèi)毒素血癥休克的發(fā)生。

    綜上所述，機(jī)體以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等為主的固有免疫細(xì)胞及以TH1、TH17等細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能紊亂在內(nèi)毒素血癥發(fā)病中起著核心作用。研究證明，抑制機(jī)體中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能及異常TH1、TH17等細(xì)胞免疫反應(yīng)，能有效地緩解內(nèi)毒素血癥病情。

    目前，有關(guān)內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致機(jī)體多器官功能損傷及衰竭的研究很多，這些體內(nèi)外研究大多集中在內(nèi)毒素血癥所誘導(dǎo)的組織細(xì)胞的損傷和凋亡，及應(yīng)用相關(guān)藥物治療對(duì)組織細(xì)胞的保護(hù)作用，涉及內(nèi)毒素血癥發(fā)病機(jī)制，尤其是免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道尚較少，并且，這些實(shí)驗(yàn)研究沒有針對(duì)性地抑制機(jī)體異常固有及適應(yīng)性細(xì)胞免疫反應(yīng)，療效也不盡如人意。深入研究?jī)?nèi)毒素血癥異常固有免疫反應(yīng)的適應(yīng)性TH細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，以達(dá)到有效地調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、TH等細(xì)胞的激活及功能的效果，有利于深入探討內(nèi)毒素血癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，為內(nèi)毒素血癥的治療尋找可能的靶點(diǎn)。