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    研究數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)乳腺癌患者激素受體（HR）呈陽(yáng)性，同時(shí)約65%~70%的侵襲性乳腺癌患者HR陽(yáng)性。對(duì)于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌，目前已有多種有效的內(nèi)分泌治療藥物用于臨床，但內(nèi)分泌治療的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥常常導(dǎo)致治療失敗，因而針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制以及耐藥逆轉(zhuǎn)的研究成了臨床研究的熱點(diǎn)。

    從事腫瘤內(nèi)科臨床和研究工作多年，致力于可手術(shù)性乳腺癌的綜合治療，轉(zhuǎn)移難治性乳腺癌的治療、抗腫瘤新藥試驗(yàn)室與臨床研究、腫瘤耐藥性機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)的研究，并提出了一些新的見(jiàn)解。

    臨床前研究顯示，雌激素受體（ER）信號(hào)與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路間的交叉作用與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)，mTOR抑制劑可部分恢復(fù)腫瘤對(duì)激素的敏感性。近年來(lái)研究者開(kāi)展了眾多探討mTOR抑制劑對(duì)內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者的療效，取得了初步結(jié)果，其中依維莫司的臨床研究數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，并于2012年7月獲得了美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)用于治療來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗的HR陽(yáng)性及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌，從而為此類患者提供了一個(gè)重要的治療新選擇。

    治療現(xiàn)狀：內(nèi)分泌耐藥不容忽視，亟待尋找新方法

    自1896年貝亞圖斯（Beatson）博士首次報(bào)告應(yīng)用卵巢切除治療晚期乳腺癌獲成功，到20世紀(jì)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）及芳香化酶抑制劑（AI）的臨床應(yīng)用，再到21世紀(jì)雌激素受體拮抗劑氟維司群的問(wèn)世，乳腺癌的內(nèi)分泌治療走過(guò)了百余年的歷程，目前已成為乳腺癌綜合治療中的重要措施之一，尤其對(duì)于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌。

    2012年晚期乳腺癌第1次國(guó)際共識(shí)會(huì)議（**1）治療指南推薦：即使患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者也應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，除非有證據(jù)顯示內(nèi)分泌耐藥或疾病迅速進(jìn)展需要及時(shí)控制，這時(shí)可選化療。2012美國(guó)**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南也推薦：HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者是內(nèi)分泌治療的合適使用者。

    然而，臨床比較棘手的是，內(nèi)分泌治療面臨著原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。2012年，魯戈（Hope S. Rugo）等在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）發(fā)表的一篇綜述指出，部分早期和幾乎所有初治有效的晚期患者在應(yīng)用內(nèi)分泌藥物治療一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)治療無(wú)效，即繼發(fā)性耐藥；不僅如此，約30%的HR陽(yáng)性患者也對(duì)雌激素療法原發(fā)性耐藥，明顯影響臨床治療效果。2012年NCCN臨床實(shí)踐指南指出，許多激素反應(yīng)型乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療進(jìn)展后序貫內(nèi)分泌治療有療效，非甾體類AI（阿那曲唑或來(lái)曲唑）治療失敗者可選擇甾體類AI（依西美坦）、孕激素或氟維司群，AI治療失敗者可選擇孕激素或氟維司群。

    氟維司群是一類新型甾體類雌激素受體拮抗劑，主要用于抗雌激素治療無(wú)效的ER陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療。但近年來(lái)眾多臨床研究顯示，對(duì)于既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后HR陽(yáng)性晚期乳腺癌，氟維司群與阿那曲唑（2003年兩項(xiàng)臨床研究）及依西美坦（EFECT研究）治療的療效相似，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）約3.7~5.5個(gè)月，且Ⅲ期SoFEA研究顯示氟維司群聯(lián)合阿那曲唑較單藥氟維司群或依西美坦并未帶來(lái)額外獲益，因此臨床仍需從內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制研究出發(fā)尋找能延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療敏感性的新型治療方案。

    內(nèi)分泌耐藥機(jī)制研究：mTOR信號(hào)通路帶來(lái)新啟示

    關(guān)于內(nèi)分泌治療耐藥的確切機(jī)制目前尚不清楚，但新近研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療耐藥與多種生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑相關(guān)，尤其是ER與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路間的交互作用。

    PI3K通路是乳腺癌中最常見(jiàn)的通路異常，介導(dǎo)數(shù)個(gè)重要的細(xì)胞過(guò)程如細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和生存。Akt是可為包括表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等多種生長(zhǎng)因子所激活的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，一旦被活化可通過(guò)調(diào)節(jié)底物磷酸化作用產(chǎn)生抗調(diào)亡效應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞增殖。mTOR是PI3K通路中的一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶，是諸多信號(hào)通路的關(guān)鍵性下游信號(hào)分子，涉及到ER、EGF受體（EGFR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）等腫瘤關(guān)鍵信號(hào)通路。臨床前研究顯示，PI3K通路的激活引起激素治療耐藥，在內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌細(xì)胞中可觀察到PI3K/Akt/mTOR的過(guò)度活化，mTOR抑制劑可部分恢復(fù)腫瘤對(duì)激素的敏感性，抑制劑與激素制劑聯(lián)合使用時(shí)尤為如此。由此可見(jiàn)，mTOR在乳腺癌內(nèi)分泌治療中具有重要意義，可能為減少和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥開(kāi)拓出新的思路和途徑。

    依維莫司作為mTOR抑制劑的典型代表，臨床前研究顯示其聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)R陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞有協(xié)同作用，可克服內(nèi)分泌耐藥。在臨床研究方面，雖然TAMRAD是僅針對(duì)111例AI治療失敗的HR陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，但其結(jié)果非常令人鼓舞，顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司組較單藥他莫昔芬組的臨床獲益率（CBR）更高（61%對(duì)42%，P=0.045），中位TTP（8.6個(gè)月對(duì)4.5個(gè)月，P=0.002）和總生存期（OS，P=0.007）也更長(zhǎng)。

    更令人欣喜的是，2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布的Ⅲ期BOLERO-2數(shù)據(jù)再次證實(shí)了內(nèi)分泌聯(lián)合依維莫司治療能為內(nèi)分泌治療失敗HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益。該項(xiàng)研究納入724例經(jīng)來(lái)曲唑或阿那曲唑治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后ER陽(yáng)性乳腺癌患者，按2︰1的比例將其隨機(jī)分為依維莫司＋依西美坦組與安慰劑＋依西美坦組，主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

    中位隨訪18個(gè)月的結(jié)果顯示，依維莫司＋依西美坦組較單藥依西美坦組的PFS超過(guò)1倍余（11.0個(gè)月對(duì)4.1個(gè)月，P＜0.0001，圖2），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低64%，客觀緩解率（ORR，12.6%對(duì)1.7%）和CBR（51.3%對(duì)26.4%）也顯著占優(yōu)。而且，亞組分析顯示，依維莫司＋依西美坦組的PFS優(yōu)勢(shì)不受各年齡、有無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、孕激素受體是否陽(yáng)性、地區(qū)、種族等亞組因素影響。

    值得特別提出的是，依維莫司＋依西美坦對(duì)年齡≥65歲的老年患者同樣有明顯的PFS獲益，且患者耐受性良好，這在老年乳腺癌患者發(fā)病人數(shù)逐年上升的現(xiàn)實(shí)情況下有重要意義。此外，針對(duì)亞洲人群的亞組分析顯示，與依西美坦組相比，依維莫司＋依西美坦組的PFS改善也達(dá)1倍（8.48個(gè)月對(duì)4.14個(gè)月，HR=0.56，P＜0.05），ORR和CBR也占優(yōu)，提示對(duì)于亞洲曾接受過(guò)AI治療失敗的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，依維莫司＋依西美坦治療有確切療效?？偵鏀?shù)據(jù)目前還不成熟。

    在不良反應(yīng)方面，依西美坦組骨吸收和形成標(biāo)志物升高，而聯(lián)合組則降低，提示依維莫司具有骨保護(hù)作用，可有效抑制骨代謝并有效逆轉(zhuǎn)依西美坦所造成的骨吸收，有效降低骨轉(zhuǎn)移所致的疾病進(jìn)展發(fā)生率，同時(shí)還保證了患者的生活質(zhì)量；此外，聯(lián)合組的不良事件基本與之前依維莫司臨床研究報(bào)道一致，無(wú)預(yù)期外的不良事件發(fā)生。

    基于BOLERO-2臨床研究結(jié)果，2012年7月FDA宣布批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦用于來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗的晚期ER陽(yáng)性及HER2陰性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。同時(shí)EMEA也批準(zhǔn)依維莫司用于晚期HR陽(yáng)性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。毫無(wú)疑問(wèn)，依維莫司的上市為醫(yī)生和患者提供了一個(gè)重要的新選擇。

    小結(jié)

    由此可見(jiàn)，內(nèi)分泌治療耐藥是影響乳腺癌治療效果和預(yù)后的重要因素。近幾年針對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制研究有較大進(jìn)展，研究出了一系列以依維莫司為代表的新型藥物，并在聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床研究探討中顯示出了優(yōu)異的療效。今后研究的重點(diǎn)是針對(duì)已知PI3K通路變異的患者進(jìn)行新型抑制劑研究以及評(píng)估能逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的其他方法。目前有兩項(xiàng)有關(guān)依維莫司治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BOLERO-1和BOLERO-3研究）正在進(jìn)行中，可能為后續(xù)的研究和臨床實(shí)踐提供更多參考，對(duì)其結(jié)果，我們將拭目以待。