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    20世紀(jì)初,德國(guó)科學(xué)家Paul Ehrlich將理想的藥物想象為“魔術(shù)子彈”,這樣一種藥物可準(zhǔn)確作用于患部而對(duì)健康組織無(wú)損害。21世紀(jì)初, 臨床上開(kāi)始應(yīng)用的一類(lèi)新型抗真菌藥物棘白菌素(Echinocandins)實(shí)現(xiàn)了這一理想。這類(lèi)藥物只作用于真菌特有的結(jié)構(gòu)或代謝過(guò)程,而不影響宿主,提高了抗真菌藥物的有效性和安全性。

    棘白菌素類(lèi)藥物通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-(1,3)-D葡聚糖合成酶,干擾真菌細(xì)胞壁β-(1,3)-D葡聚糖合成,導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁滲透性改變,細(xì)胞溶解死亡。目前,已上市的這類(lèi)藥物包括卡泊芬凈(caspo fungin)、米卡芬凈(mica fungin)、阿尼芬凈(anidu lafungin)。

    棘白菌素類(lèi)藥物均為天然或半合成的脂肽,均有兩性分子的六肽環(huán),連接脂類(lèi)側(cè)鏈?？ú捶覂羰窃贕larea lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物基礎(chǔ)上合成的脂肽;米卡芬凈是Coleoptioma empedri產(chǎn)物經(jīng)酶解產(chǎn)生六肽后再連接上脂N-乙?；鶄?cè)鏈而形成的脂肽;阿尼芬凈是在構(gòu)巢曲霉發(fā)酵產(chǎn)物基礎(chǔ)上的半合成脂肽, 其側(cè)鏈為烷氧三苯基。

    深部真菌感染是指除表皮、毛發(fā)、指甲以外, 真菌侵犯內(nèi)臟皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和黏膜所致的感染。其病源菌主要為念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬等。隨著人口的老齡化、老年性疾病增多、器官移植及各種導(dǎo)管介入的廣泛開(kāi)展, 廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用等原因致使許多患者的免疫力下降, 機(jī)體微生物失衡。使得深部真菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。1998年美國(guó)住院化療、器官移植、艾滋病等有250萬(wàn)人, 其中25%發(fā)生嚴(yán)重的真菌感染, 如曲霉病和念珠菌病死亡率分別超過(guò)65%和38%。而在我國(guó),在急救中心發(fā)生的感染中真菌約占20% ,而如果對(duì)急救中心的重癥患者和高危患者實(shí)施早期預(yù)防性抗真菌治療臨床有效性可達(dá)62%。

    棘白菌素類(lèi)藥物對(duì)念珠菌屬有殺菌作用,對(duì)曲霉菌屬具有抑菌作用。臨床上可作為念珠菌血癥和侵入性念珠菌病的一線用藥?？ú捶覂?、米卡芬凈和阿尼芬凈是三個(gè)全球制藥巨頭的獨(dú)家品種,歷年來(lái)為企業(yè)獲得了可觀的利潤(rùn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)自上市以來(lái)卡泊芬凈每年為默沙東貢獻(xiàn)約六億美元左右的銷(xiāo)售額。

    美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)是國(guó)際感染病領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)術(shù)組織之一,IDSA臨床實(shí)踐指南一直是臨床醫(yī)生正確合理選擇抗感染藥物的重要參考,受到了全球醫(yī)生的廣泛關(guān)注。2009年IDSA念珠菌治療指南推薦卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈可用于治療成人非中性粒細(xì)胞缺乏患者的念珠菌血癥(A-I),卡泊芬凈和米卡芬凈可用于中性粒細(xì)胞缺乏患者的念珠菌血癥(A-II),阿尼芬凈可用于中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥(A-III),尤其是之前曾用唑類(lèi)抗真菌或嚴(yán)重患者。

    由于棘白菌素類(lèi)不經(jīng)細(xì)胞色素P450所代謝,也不是腸道和組織P-糖蛋白的底物,因而與其他藥物的相互作用較少。因其臨床應(yīng)用時(shí)的良好表現(xiàn),受到醫(yī)務(wù)人員及患者的青睞。中國(guó)是全球最大的新興市場(chǎng),各大企業(yè)的新產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)內(nèi)的時(shí)間越來(lái)越快。

    由于專利的問(wèn)題,國(guó)內(nèi)尚無(wú)企業(yè)生產(chǎn)此類(lèi)藥物,導(dǎo)致市場(chǎng)壟斷、價(jià)格高企。據(jù)專業(yè)招投標(biāo)數(shù)據(jù)顯示,注射用卡泊芬凈,規(guī)格50mg/70mg,價(jià)格分別為1878.93/2408.92元;注射用米卡芬凈,規(guī)格50mg,價(jià)格570元。只有多些企業(yè)參與競(jìng)爭(zhēng),患者才能獲得實(shí)惠。

    默沙東卡泊芬凈的最關(guān)鍵的化合物專利“氨雜環(huán)己肽化合物”于1994年3月10日向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出申請(qǐng),申請(qǐng)?zhí)枮?4191487.9,其摘要為“已發(fā)現(xiàn)某些氮雜環(huán)己肽化合物有卓越的抗菌能力,還敘述了它們的新穎的制備工藝”。此專利2014年即將到期,國(guó)內(nèi)有些企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行工藝及質(zhì)量等方面的研究,誰(shuí)會(huì)第一個(gè)向CDE提出申請(qǐng),誰(shuí)又會(huì)得到首仿藥呢。