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　　骨質疏松癥(osteoporosis)是一種以骨量丟失和骨質量下降為特征的常見代謝性骨病，其致殘率和致死率高，經濟負擔沉重。成骨細胞/破骨細胞偶聯(lián)失衡引起的骨重建率過高或過低是導致骨強度下降與骨折風險增高的直接原因。依據(jù)作用靶點，現(xiàn)有的骨質疏松治療藥物可分為抑制骨吸收、促進骨形成以及骨代謝雙向調節(jié)等類型;其中，二磷酸鹽是抑制骨吸收的主要代表性一線藥物。既往的大量循證醫(yī)學證據(jù)表明，二磷酸鹽能顯著降低骨質疏松性骨折風險，其主要作用機制在于抑制骨重建，提高骨密度與骨強度，改善骨微結構，降低骨折率。

　　隨著二磷酸鹽的廣泛應用，其相關的不良風險日益受到關注。二磷酸鹽分為口服和靜脈兩種。Khosla等詳述了口服二磷酸鹽對食道一胃的化學性損傷，論證了二磷酸鹽與食道癌可能存在的微弱聯(lián)系。但二磷酸鹽具有的抗腫瘤作用不容忽視。靜脈使用大劑量二磷酸鹽可抑制腫瘤骨轉移，減少腫瘤骨破壞，而長期應用低劑量二磷酸鹽治療骨質疏松癥也同樣降低了某些腫瘤的發(fā)生風險。最近，Rennert等的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，骨質疏松患者服用阿侖磷酸1年后，結腸癌和乳腺癌的相對風險分別下降了59%和28%;婦女健康倡議(Women's HealthIn itiative,WHI)的研究也支持這一結論，使用二磷酸鹽治療絕經后骨質疏松者的乳腺癌發(fā)病率更低，二磷酸鹽治療的時間越長，風險下降越顯著;其可能機制在于含氮二磷酸鹽抑制甲經戊酸途徑中的蛋白質異戊烯化。類異戊二烯的生物學合成參與腫瘤細胞生長相關的細胞內過程和腫瘤轉移，二磷酸鹽通過抑制這一途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。其次，二騰酸鹽還抑制血管生成和腫瘤細胞鉆附，促進細胞凋亡。骨質疏松患者使用二磷酸鹽后，某些腫瘤的發(fā)病率下降，但這一結論仍然需要進一步的臨床研究予以證實。

　　腎毒性主要發(fā)生于靜脈使用此類藥物時，嚴格遵循腎小球濾過率的使用聞值，用藥前評估腎功能，并盡量避免與其他腎毒性藥物合用，是降低腎損害的有效措施。由于尚缺乏藥物的平行比較研究，目前無法判斷依班磷酸和哇來磷酸對腎功能不全患者的優(yōu)劣程度;考慮到哇來磷酸在治療早期可引起血清肌醉升高，因而當腎功能不全患者必須使用二磷酸鹽時，在確保備有血漿透析的前提下，選用依班磷酸可能更為合理。

　　急性期反應是靜脈二磷酸鹽的另一種常見不良反應。臨床表現(xiàn)為類流感樣癥狀如發(fā)熱、全身乏力、肌肉疼痛等。治療前應用環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑24～48h，治療期間充分補液，可降低其發(fā)生率。下領骨壞死常見于大劑量靜脈使用二磷酸鹽的患者，而長期口服者的發(fā)生率極低。最近的回顧性調查發(fā)現(xiàn)，靜脈應用二磷酸鹽引起的下領骨壞死時間明顯早于口服二滕酸鹽，而拔牙與下領骨壞死的發(fā)生時間無相關性。Khosla等綜合分析相關文獻數(shù)據(jù)后，將拔牙、口腔手術、植入不配套的牙科器具等列為下領骨壞死的危險因素。因而建議，需要接受口腔操作的患者應在手術前后數(shù)月停用二磷酸鹽。既往使用過二磷酸鹽的患者不必過于擔心口腔手術誘發(fā)的下領骨壞開。

　　非典型股骨骨折多發(fā)生在轉子下段，與常見的骨質疏松性骨折不同，由于骨重建被過度抑制，微損傷聚集，X線表現(xiàn)為疲勞骨折或應力骨折。雖然非典型股骨骨折的發(fā)生率極低，但危害巨大。最近發(fā)現(xiàn)，促骨形成藥物—特立帕膚(重組人甲狀旁腺素1-34)能加速非典型股骨骨折和下領骨壞死的愈合。值得注意的是，下領骨壞死和非典型股骨骨折的發(fā)生與二磷酸鹽的使用時間相關。因此，對于長期使用二磷酸鹽的患者，應該動態(tài)監(jiān)測骨重建率和骨密度變化，制定合理的停用藥物間期與最佳使用期限，以減少嚴重不良反應的發(fā)生率。

　　綜上所述，二磷酸鹽嚴重不良反應的總體發(fā)生率低，遠不足以動搖其用于治療骨質疏松癥的地位。深入闡明其嚴重不良反應的發(fā)生機制，明確其與某些臨床事件的內在聯(lián)系(如房顫等)，給予個體化治療期限和合理的停用藥物間期，可獲得更大的骨保護效益。