四、靜滴停止后計算動力學參數(shù)
(一)穩(wěn)態(tài)后停滴
此時的血藥濃度變化就相當于快速靜注后的變化,血藥濃度的經(jīng)時過程方程式為:
logc’’=(-k/2.303)t’’ log(k0/vk)
(二)穩(wěn)態(tài)前停滴
在靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)前,停止滴注,體內(nèi)血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似,
五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥
許多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平,故一般半衰期期大于1小時的藥物單獨靜滴給藥時起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點,通常是先靜脈注射一個較大的劑量,使血藥濃度c立即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度css,然后再恒速靜脈滴注,維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個較大的劑量一般稱為首劑量或者負荷劑量。
x=k0/k
靜脈滴注前靜脈注射負荷劑量使達穩(wěn)態(tài),則體內(nèi)藥量在整個過程中是恒定的。
4. 單室模型血管外給藥
一、以血藥濃度法建立的藥物動力學方法
單室模型血管外給藥的微分方法是:
dx/dt=kaxa-kx
c=kafx0 (e-kt-e-kat)/ v(ka-k)
(一)消除速度常數(shù)k的求算
(二)殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)
(三)達峰時間和最大血藥濃度的求算
血管外給藥后,血藥濃度時間曲線為一單峰曲線,在峰的左側(cè)為吸收相(即以吸收為主),其吸收速度大于消除速度;在峰的右側(cè)為吸收后相(亦稱為消除相,即以消除為主),其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g,其吸收速度恰好等于消除速度。
(四)曲線下面積的求算
血藥濃度-時間曲線下的面積auc,是藥物動力學的重要參數(shù)。
auc=fx0/kv
5.多劑量給藥
6.單室模型靜脈注射
二、達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時間關系式
三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度
穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個非常有用的參數(shù),所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度(c∞)max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度(c∞)max的算術平均值,它是穩(wěn)態(tài)時的一個劑量間隔內(nèi)(即從0→τ)的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時間τ的比值。
(一)單室模型靜脈注射
單室模型藥物靜脈注射達穩(wěn)態(tài)時,穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為
從式中還可以看出,由于v及k都是所用藥物的特定常數(shù),故只能通過調(diào)整給藥劑量x0和給藥時間τ來獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。
(二)單室模型血管外給藥
根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義,單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為:
五、首劑量與維持劑量
在多劑量給藥時,達穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時間,因此希望第一次給予一個較大的劑量,使血藥濃度達到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。
2. 非線性藥物動力學和統(tǒng)計矩法
一、非線性藥物動力學
線性微分方程組來描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性,無論是具備單室或雙室模型特征的藥物,當劑量改變時,其相應的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變,藥物的生物半衰期與劑量無關,血藥濃度-時間曲線下總面積與劑量成正比等。
非線性動力學是在藥物濃度超過某一界限時,參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的??梢杂妹枋雒傅膭恿W方程式即著名的米氏方程(michaelis-menten)來進行研究。
該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進行,所以這些過程具有專屬性強的特點。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與,所以具有非線性動力學特征。
3. 生物利用度和藥物動力學模型判別方法
一、生物利用度
生物利用度(bioavailability)是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度,即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。
藥物制劑的生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標之一,也是新藥研究的一項重要內(nèi)容。通常以下藥物應進行生物利用度研究:用于預防、治療嚴重疾病的藥物,特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物;劑量-反應曲線陡峭或具不良反應的藥物;溶解速度緩慢的藥物;某些藥物相對為不溶解,或在胃腸道中成為不溶性的藥物;溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑;制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。
(一)吸收速度
①可用血藥濃度-時間曲線上到達峰濃度的時間達峰時(tmax)來表示吸收速度的快慢。
②可用殘數(shù)法求得ka。
③wagner-nelson法(待吸收的百分數(shù)對時間作圖法),本法適用與單室模型,其公式為:
④loo-reigeiman法(待吸收的百分數(shù)對數(shù)-時間作圖法),本法適用于雙室模型。
(二)吸收程度
吸收程度的測定可用試驗制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線下總面積(auc),
1.絕對生物利用度(absolute bioavailability)
auciv為靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線下面積。
2.相對生物利用度(relative bioavailability)
auc試驗為試驗樣品血藥濃度-時間曲線下面積,auc參比為標準制劑血藥濃度-時間曲線下面積。
auc的求法:
(三)生物利用度和生物等效性試驗設計與原則
1.物生樣品分析方法的基本要求
①特異性強;②靈敏度高;③精密度好;④準確度高;⑤標準曲線應覆蓋整個待測的濃度范圍,不得外推。
2.普通制劑
1)研究對象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進行,應選擇正常、健康的自愿受試者,其選擇條件為:齡一般為16~40周歲,男性,體重為標準體重 ±%。受試者應經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查,試驗前兩周至試驗期間停用一切藥物,試驗期間禁煙、酒及含**的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù),要求至少 18~24例。
2)參比制劑 研究必須有參比制劑作對照。其安全性和有效性應合格。研究時道德應考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導制劑作為標準參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應的制劑時,才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。
3)試驗制劑 試驗制劑的安全性應符合要求,應提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。測試的樣品應為中試放大樣品。
4)試驗設計 對于一個受試制劑,一個標準參比制劑的兩制劑試驗,通常采用雙周期交*隨機試驗設計,兩個試驗周期至少要間隔活性物的7~個半衰期,通常為1周。
***主要作用于神經(jīng)系統(tǒng),使之先興奮后抑制,甚至麻痹;感覺神經(jīng)、橫紋肌、血...[詳細]
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