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鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性程序性細(xì)胞死亡過程，其特征是鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化物蓄積。最早是由斯托克韋爾實(shí)驗(yàn)室在2012年發(fā)現(xiàn)并提出的，指的是由小分子erastin或RSL3誘導(dǎo)的獨(dú)特的細(xì)胞死亡類型。經(jīng)研究，半胱氨酸、多不飽和脂肪酸和鐵的生理代謝均與鐵蛋白酶的啟動(dòng)密切相關(guān)，而且在鐵死亡的調(diào)節(jié)中還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。此外，在研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些小分子物質(zhì)能夠在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡，這些發(fā)現(xiàn)提供了通過基因或藥物干擾鐵死亡來治療癌癥的可能性，而且不同的癌癥對(duì)鐵死亡有著不同的敏感性。

在鐵死亡的分子機(jī)制中，半胱氨酸代謝發(fā)揮著重要作用。Erastin是誘導(dǎo)RAS突變細(xì)胞中鐵死亡的小分子之一，其作用靶點(diǎn)與半胱氨酸代謝和鐵死亡的啟動(dòng)相關(guān)聯(lián)。谷氨酸-胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc-是其誘導(dǎo)鐵死亡過程中最重要的靶點(diǎn)。Xc-系統(tǒng)被抑制將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸減少，無法用于GSH合成，而GSH在細(xì)胞抗氧化中發(fā)揮重要作用。隨著GSH被不斷消耗，脂質(zhì)過氧貨物蓄積、蛋白質(zhì)或膜損傷乃至鐵細(xì)胞死亡均相繼出現(xiàn)。除此以外，SLC 7A也是Erastin的一種結(jié)合蛋白，其可以和SLC 3A結(jié)合，形成中性氨基酸性質(zhì)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，即L系統(tǒng)。Erastin通過與SLC 7A結(jié)合，干擾了L系統(tǒng)對(duì)胱氨酸的攝取，從而導(dǎo)致鐵死亡。

另外，GPX4失活是脂質(zhì)過氧化物蓄積的主要原因。RSL3是另一種誘導(dǎo)啟動(dòng)鐵死亡的小分子。通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GPX4是RSL3的直接靶點(diǎn)。GPX4的相關(guān)酶可吸收脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生的毒性物質(zhì)并維持細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)。而RSL3通過和GPX4共價(jià)結(jié)合抑制其活性，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物蓄積，進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡。

那么鐵死亡又與癌癥有何關(guān)聯(lián)呢？鐵死亡是如何影響癌癥治療的呢？

鐵死亡最初被定義為RAS突變癌細(xì)胞，是因?yàn)榫哂蠷AS突變的癌細(xì)胞均顯示出對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的高度敏感性。這是因?yàn)镽AS的激活可以通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和抑制鐵儲(chǔ)存蛋白來進(jìn)行調(diào)節(jié)。根據(jù)研究結(jié)果顯示，不同組織的癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性不同，來自造血系統(tǒng)、淋巴、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、腎臟、骨組織和神經(jīng)節(jié)的癌細(xì)胞對(duì)其最敏感，而來自食管、上呼吸道、胃、胰腺、乳腺、皮膚和結(jié)腸的癌細(xì)胞不敏感。由此我們發(fā)現(xiàn)，非上皮組織的癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性要高于上皮組織的癌細(xì)胞，說明處于間質(zhì)狀態(tài)的癌細(xì)胞更容易誘導(dǎo)產(chǎn)生鐵死亡。

在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞和腎癌細(xì)胞均顯示出對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的高度敏感性，例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤對(duì)Eratin誘導(dǎo)的鐵死亡最敏感，但對(duì)其他分子介導(dǎo)的鐵死亡不敏感。而上文說到的在間質(zhì)狀態(tài)的癌細(xì)胞敏感性高在腎細(xì)胞癌中得到了明顯體現(xiàn)：腎細(xì)胞癌在不同組織中均顯示出對(duì)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的高敏感性。

目前，針對(duì)癌癥治療，長期化療產(chǎn)生的耐藥性是一項(xiàng)令人頭疼的問題，其產(chǎn)生耐藥的根本原因是無法繼續(xù)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。而由于鐵死亡是一種不同于細(xì)胞凋亡的新的細(xì)胞死亡模式，因此鐵死亡在將來可能會(huì)成為解決化療藥物耐藥性的新選擇。

目前臨床上應(yīng)用的靶向藥物治療也是針對(duì)化療耐藥性而產(chǎn)生的治療方式，但作為一種新的程序性細(xì)胞死亡過程，鐵死亡在癌癥治療中有著巨大的潛力。如何將鐵死亡的機(jī)制應(yīng)用于癌癥治療中，還需要對(duì)鐵死亡敏感的癌癥類型進(jìn)行細(xì)化分類后，采取聯(lián)合治療的方法，更好地解決在癌癥臨床治療中出現(xiàn)的問題。

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