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    （廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院，老年心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510180）

      β受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是二十世紀(jì)藥物治療學(xué)上的重大突破。早在1984年，β受體阻滯劑就被推薦為高血壓治療用藥，并在臨床實(shí)踐中廣為應(yīng)用。根據(jù)多年來(lái)治療高血壓的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，β受體阻滯劑已成為治療高血壓的經(jīng)典藥物，多年來(lái)一直是多個(gè)權(quán)威指南推薦的首選抗高血壓藥物之一。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致β受體阻滯劑降壓地位的下降，部分臨床研究的陸續(xù)發(fā)表，更使其在高血壓一線(xiàn)治療中的地位遭受質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（The European Society of Hypertension,ESH）和歐洲心臟病學(xué)會(huì)（The European Society of Cardiology,ESC）高血壓指南仍然把β受體阻滯劑歸類(lèi)為高血壓一線(xiàn)用藥，但是，2014年最新發(fā)布的《美國(guó)成人高血壓循證管理指南》（The Eighth Joint National Committee,JNC 8）卻未將β受體阻滯劑納入一線(xiàn)用藥，2014英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）高血壓指南將β受體阻滯劑歸入四線(xiàn)用藥。因此，β受體阻滯劑是否應(yīng)被視為高血壓一線(xiàn)治療藥物中的一種，已成為大部分高血壓指南中最具爭(zhēng)議性的話(huà)題。

    目前，2015年**高血壓管理指南剛剛正式頒布，本指南更多考慮到了包括我國(guó)大陸與**在內(nèi)的亞洲國(guó)家具體情況，具有一定參考價(jià)值。本文就最新發(fā)布的《2015年**高血壓管理指南》即**心臟病學(xué)會(huì)（Taiwan Society of Cardiology,TSOC）和高血壓學(xué)會(huì)（Taiwan Hypertension Society,THS）聯(lián)合發(fā)布的2015年高血壓管理指南中β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位予以闡述。

    1、2015 TSOC/THS高血壓管理指南中β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位分析2015年**高血壓指南是嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)制定的，專(zhuān)家組將參考文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)定為：1979——2014年期間發(fā)表、大規(guī)模（>2000例受試者）、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial,RCT）。此指南根據(jù)亞洲人群的具體情況，重新評(píng)價(jià)β受體阻滯劑的臨床地位。該指南指出，β受體阻滯劑對(duì)于預(yù)防冠心病的復(fù)發(fā)可能具有特別的裨益。其原因主要是基于目前最大型的薈萃分析：各種降壓藥物（β受體阻滯劑、噻嗪類(lèi)利尿劑、ACEI、ARB以及鈣拮抗劑）對(duì)于心血管疾病預(yù)防的研究[1].該研究選取了50——79歲伴或不伴有心腦血管疾病的高血壓患者共958000例，入選147項(xiàng)研究，平均隨訪4.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑與其他4類(lèi)降壓藥（噻嗪類(lèi)利尿劑、ACEI、ARB以及鈣拮抗劑）比較，更能減少心血管復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)（29%比15%,P < 0.001），盡管其對(duì)陳舊性心肌梗死的患者額外益處尚有限。但此研究亦表明，服用β受體阻滯劑的無(wú)冠心病患者，發(fā)生卒中的幾率增加約18%（ P < 0.05）。由此可見(jiàn)，β受體阻滯劑可能更適用于合并冠心病的高血壓患者。

    β受體阻滯劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)緩、糖脂代謝異常和支氣管痙攣等。本指南提出，合并支氣管哮喘的高血壓患者，對(duì)于選擇性或非選擇性的β受體阻滯劑，都是絕對(duì)禁忌癥，但對(duì)于合并慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）而言并非禁忌癥。其依據(jù)主要據(jù)于一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究[2],該研究入選45歲以上COPD患者2230例，其中約66.3%合并高血壓等心血管疾病，隨機(jī)分為β受體阻滯劑組及非β受體阻滯劑組，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑組較非β受體阻滯劑組，能減少COPD病情惡化，提高生存質(zhì)量（42.7%:49.3%,P < 0.05）。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中指出，潛在冠心病、心力衰竭及高血壓的COPD急性發(fā)作的住院患者，使用選擇性β1受體阻滯劑是安全的[3].另有研究分析指出[4],無(wú)論是否合并COPD,選擇性及非選擇性β受體阻滯劑均能減少遠(yuǎn)期死亡率。目前尚無(wú)證據(jù)表示選擇性與非選擇性β受體阻滯劑之間對(duì)于是否合并COPD的高血壓患者治療有差異[5].由此可見(jiàn)，β受體阻滯劑或許可作為高血壓合并COPD患者的首選藥物。

    2、2015 TSOC/THS高血壓管理指南首次將阿替洛爾與其他種類(lèi)β受體阻滯劑區(qū)別對(duì)待該指南指出，阿替洛爾與非阿替洛爾類(lèi)β受體阻滯劑之間可能存在某些差異[3].在高血壓終點(diǎn)事件研究（Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension,LIFE）[6]中，選取55——80歲伴有左心室肥厚的高血壓患者共9193例，隨機(jī)分為氯沙坦組或阿替洛爾組，平均隨訪4.7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿替洛爾組心血管事件發(fā)生率明顯高于氯沙坦組（11.4%:5.6%,P<0.05），阿替洛爾組腦卒中的發(fā)病率增加24.9%（P<0.01）。另外，盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)（Anglo-Scandlina-vian Cardiac Outcomes, ASCOT）[7]中，阿替洛爾與噻嗪類(lèi)利尿藥合用，死亡率與心血管事件發(fā)生率高于CCB與ACEI聯(lián)用者，分析原因可能與阿替洛爾對(duì)減少中心動(dòng)脈壓及脈壓差的作用較弱有關(guān)[8、9];另外一個(gè)可能原因在于阿替洛爾的半衰期較短（約6-9小時(shí)）[10],而大多數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿替洛爾的用法均為每日一次。其他非阿替洛爾類(lèi)β受體阻滯劑，如美托洛爾及比索洛爾，尚未進(jìn)行大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但比索洛爾與阿替洛爾對(duì)中心動(dòng)脈壓的作用越來(lái)越受到爭(zhēng)議[11、12].

    另外，一項(xiàng)大樣本（共145811例）薈萃分析指出[13],對(duì)于60歲以上的老年人，阿替洛爾較其他降壓藥物增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度為1.17,P < 0.05），而非阿替洛爾與其他降血壓藥物相比，卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于年輕患者（<60歲） ,阿替洛爾較其他降壓藥物減少腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度為0.78,P < 0.05），非阿替洛爾與安慰劑比較，心血管事件發(fā)生率減少（相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度為0.86,P < 0.05），但與其他降血壓藥物比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。指南指出，所有β受體阻滯劑，不管是阿替洛爾還是非阿替洛爾，與其他降壓藥物比較，對(duì)于年輕人（<60歲）的裨益是等同的。只有對(duì)于老年人（≥60歲），阿替洛爾對(duì)減少卒中的發(fā)生劣于其他降壓藥物。由此說(shuō)明，阿替洛爾不應(yīng)作為高血壓患者選擇β受體阻滯劑的首選用藥，特別是老年人（≥60歲）。

    綜上所述，該指南建議除阿替洛爾外，其他種類(lèi)的β受體阻滯劑在高血壓治療中可被用作一線(xiàn)治療藥物，特別是對(duì)于合并冠心病、陳舊性心肌梗死以及心律較快（≥80次/min）的患者。

    3、2015 TSOC/THS高血壓管理指南重新推薦β受體阻滯劑的優(yōu)先選擇適應(yīng)癥及藥物聯(lián)合的推薦在2015 TSOC/THS的高血壓管理指南中，繼續(xù)延續(xù)了2010版**高血壓指南的特點(diǎn)，重新推薦了β受體阻滯劑的優(yōu)先選擇適應(yīng)癥。β受體阻滯劑的優(yōu)先選擇適應(yīng)癥為：陳舊心肌梗死、冠心病和心力衰竭。2015 TSOC/THS指南關(guān)于藥物聯(lián)合的推薦，對(duì)于兩藥聯(lián)合的方案，新指南推薦了以下5種組合：ACEI+CCB、ARB+CCB、ACEI+利尿劑、ARB+利尿劑、CCB+BB.對(duì)于需要三藥聯(lián)合治療者，該指南推薦應(yīng)用ACEI（ARB）+CCB+噻嗪類(lèi)利尿劑。該指南認(rèn)為，以下聯(lián)合方案是不合理的：ACEI+ARB、ACEI（或ARB）+阿利吉侖、BB+利尿劑（心力衰竭除外）。

    4、小 結(jié)

    β受體阻滯劑作為經(jīng)典的心血管疾病基石用藥，在高血壓治療中一直占有關(guān)鍵地位，在高血壓、冠心病、心律失常和心力衰竭等方面有著非常廣泛的應(yīng)用。然而，由于以往多數(shù)的β受體阻滯劑降壓研究來(lái)源于阿替洛爾，在與其他降壓藥物的比較研究中，并未顯示出優(yōu)勢(shì)的心血管保護(hù)作用，尤其是腦卒中，因此，國(guó)內(nèi)外對(duì)于β受體阻滯劑是否應(yīng)該作為高血壓治療的首選藥物存在較大爭(zhēng)議，英國(guó)、美國(guó)、日本、加拿大等國(guó)的指南均不同程度下調(diào)了β受體阻滯劑的臨床地位。更新后的2015TSOC/THS高血壓管理指南，首次將阿替洛爾與其他種類(lèi)β受體阻滯劑區(qū)別對(duì)待，認(rèn)為阿替洛爾不是β受體阻滯劑中的代表藥物，其研究結(jié)果不宜推廣到所有β受體阻滯劑，支持非阿替洛爾β受體阻滯劑的心血管保護(hù)作用。2013中國(guó)高血壓防止指南也提出，將β受體阻滯劑列為5種基本的降壓藥物之一，可用于初始治療或長(zhǎng)期維持治療，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。因此，對(duì)于國(guó)內(nèi)外發(fā)布的各種高血壓指南，我們?nèi)匀恍枰⒆銍?guó)情，并通過(guò)臨床實(shí)踐不斷積累經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。另外，由于目前國(guó)內(nèi)外β受體阻滯劑在高血壓人群中的預(yù)后研究有限，我國(guó)尚缺乏非阿替洛爾β受體阻滯劑對(duì)高血壓患者終點(diǎn)事件影響的研究，因此，為了更好地開(kāi)展中國(guó)高血壓防止工作，非阿替洛爾β受體阻滯劑的研究急待加強(qiáng)。

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    通訊作者：劉豐（主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師） E-mail:pfys1103@126.com