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    日前，中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會第二十次學(xué)術(shù)會議暨第四屆中國病理年會在重慶召開。與會期間，北京大學(xué)人民醫(yī)院趙昀教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院郭會芹教授、廣東省人民醫(yī)院梅平教授等專家對最新的CINtec PLUS（p16/Ki-67細(xì)胞學(xué)雙染檢測）以及p16組織學(xué)檢測在宮頸癌篩查中的應(yīng)用進(jìn)行了交流探討，以有效指導(dǎo)臨床實踐。

    p16/Ki-67同時表達(dá)提示細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)

    持續(xù)性的人**瘤病毒（HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因。通常，若HPV感染不清除，則會變成永久性，將產(chǎn)生病毒致癌蛋白E6和E7,可分別與腫瘤抑制蛋白p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白pRb結(jié)合，使這兩種抑癌基因失活。

    p53是重要的腫瘤抑制蛋白，可參與細(xì)胞第一個間期（G1）的抑制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和DNA修復(fù)。HPV E6蛋白與野生型p53具有高度的親和性，二者結(jié)合可使p53快速降解，由此可阻礙細(xì)胞對DNA損傷的反應(yīng)，導(dǎo)致遺傳性狀改變的累積，進(jìn)而產(chǎn)生基因型惡變。

    HPV E7蛋白可干擾細(xì)胞周期，使細(xì)胞持續(xù)分化和發(fā)生癌前病變，導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)控失控，發(fā)生永生化，若未經(jīng)治療，則進(jìn)展為癌癥。E7蛋白可優(yōu)先與pRb結(jié)合，削弱pRb功能，擾亂轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合的能力，開始致癌轉(zhuǎn)化過程，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的生長失調(diào)控，引起包括Ki-67、p16蛋白在內(nèi)的原本正常的細(xì)胞增殖蛋白出現(xiàn)異常表達(dá)。

    p16基因是細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK）抑制劑的典型代表，與多種腫瘤有關(guān)，稱為多腫瘤抑制基因，其基因產(chǎn)物對CDK4的活性有抑制作用，因而也稱為p16INK4. p16過度表達(dá)提示正常細(xì)胞處于細(xì)胞周期的阻滯期，短時間的HPV感染不會影響細(xì)胞周期的調(diào)控，而持續(xù)性HPV感染的細(xì)胞的異常增生，導(dǎo)致p16過表達(dá)，因此p16過表達(dá)可作為宮頸病變的標(biāo)志物。而Ki-67是一種標(biāo)志著細(xì)胞周期進(jìn)展及增殖期細(xì)胞的核抗原基因，其表達(dá)僅限于細(xì)胞增殖周期的G1、S、G2期和M期，且在G0期表達(dá)缺失。Ki-67過度表達(dá)提示細(xì)胞處于細(xì)胞周期的增殖期。通常生理機(jī)能正常的細(xì)胞，p16和Ki-67的表達(dá)會相互拮抗，不會同時出現(xiàn)。如果，p16和Ki-67同時過度表達(dá)，則提示pRb蛋白失活，細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)。因此，在同一細(xì)胞中同時檢測p16和Ki-67可作為細(xì)胞周期失調(diào)的標(biāo)志物，其與高危型HPV病毒誘導(dǎo)的致癌性轉(zhuǎn)化相關(guān)，能夠幫助檢出真正的病變細(xì)胞，且不依賴于形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果。當(dāng)p16/Ki-67檢測陽性時，可強(qiáng)烈提示高級別病變，為區(qū)分潛在高級別病變婦女提供了客觀的檢測指標(biāo)。

    2012年7月，美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）和美國**鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）指南指出，p16可作為反應(yīng)HPV E6/E7影響細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，有足夠證據(jù)表明能夠用于低級別**-生殖道鱗狀上皮病變相關(guān)推薦，建議使用特定克隆號（E6H4）的 p16INK4a抗體作為檢測 HPV 感染是否影響到細(xì)胞周期調(diào)控的生物標(biāo)志物。該克隆號是全球唯一獲得IVD認(rèn)證的p16INK4a抗體。

    CINtec PLUS（p16/Ki-67細(xì)胞學(xué)雙染檢測）改善宮頸癌篩查分流管理

    目前，我國宮頸癌篩查面臨著細(xì)胞學(xué)檢測敏感度較低（50-70%）、觀察者間重復(fù)性差、質(zhì)量控制不足、技術(shù)人員缺乏等問題，生物標(biāo)志物p16/Ki-67的應(yīng)用可以有效改善細(xì)胞學(xué)分流檢測。 高靈敏度和特異性的CINtec PLUS檢測可應(yīng)用于：對無明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC-US）的分流（特別是針對年輕女性）；低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）分流；細(xì)胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查時，對細(xì)胞學(xué)陰性但高危型HPV陽性者進(jìn)行分流；以及HPV作為初篩時，對高危型HPV陽性者進(jìn)行分流檢測。CINtec PLUS技術(shù)可有效降低高級別宮頸病變的漏診率，為臨床和患者診療提供充分的時間與依據(jù)，改善前期宮頸疾病檢測和早期干預(yù)。同時，也可以減少和避免不必要的**鏡檢查。

    廣東省人民醫(yī)院梅平教授在會上分享了CINtec PLUS的臨床研究數(shù)據(jù)。一項多國家、多中心的前瞻性研究PALMS（Primary ASCUS LSIL Marker Study）對超過27,000名、平均年齡39.9歲的婦女進(jìn)行篩查。試驗期間對所有婦女進(jìn)行傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)（巴氏涂片）、p16/Ki-67雙染（CINtec PLUS）及HC2 HPV檢測，并以活檢確認(rèn)CIN2+為檢測終點。研究證實， 相比傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，CINtec PLUS檢測在不影響特異性的前提下，對CIN2+的敏感性提高18%（86.7% vs 68.5%）。對于HPV陽性婦女的分流，相比傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，CINtec PLUS雙染檢測對CIN3的敏感性提高17%（88% vs71%）。在575例細(xì)胞學(xué)檢測為ASC-US的患者中，18例患者經(jīng)活檢證實為CIN2以上， CINtec PLUS雙染的靈敏度為94%,特異性為78%,且高于HC2 HPV檢測。同時，526例LSIL患者中，有63例經(jīng)活檢證實為CIN2以上，此時CINtec PLUS檢測特異性為54%,遠(yuǎn)高于HC2 HPV檢測。

    此外，EEMAPS（European Equivocal or Mildly Abnormal Papanicolaou Cytology）回顧性研究對5個歐洲細(xì)胞學(xué)實驗室總計776例ASC-US/LSIL液基細(xì)胞學(xué)（ThinPrep）剩余標(biāo)本，進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)采樣后6個月內(nèi)活檢、p16/Ki-67雙染（CINtec Plus）及HC2 HPV檢測。其中，在361例ASC-US患者中，有77例證實為CIN2以上；在425例LSIL患者中，有72例證實為CIN3以上，CINtec PLUS檢測針對CIN3+以上檢測的靈敏度達(dá)到96%,而特異性為68%,高出HC2 HPV檢測49%,說明雙染檢測可作為更合理的LSIL分流手段。

    當(dāng)采用細(xì)胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查時，CINtec PLUS雙染檢測可應(yīng)用于對細(xì)胞學(xué)陰性但高危型HPV陽性者進(jìn)行分流檢測。一項入組425例30歲以上、細(xì)胞學(xué)陰性、高危HPV檢測陽性婦女的試驗結(jié)果顯示，CINtec PLUS雙染檢測針對CIN2+的靈敏度達(dá)到91.9%,而特異性為82.1%,針對CIN3+的靈敏度達(dá)到96.4%,而特異性為76.9%.

    會上醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的郭會芹教授還分享了CINtec PLUS的閱片體驗，雙染閱片可以有效的減輕閱片醫(yī)生的負(fù)擔(dān)。另外，對于形態(tài)學(xué)診斷有疑難的病例，如一些擁擠的細(xì)胞團(tuán)到底是HSIL 還是反應(yīng)性改變，雙染檢測可以起到輔助診斷的作用。羅氏診斷CINtec PLUS Cytology檢測可實現(xiàn)對p16與Ki-67的聯(lián)合檢測，具有優(yōu)秀的特異性和靈敏度，p16信號（棕色）與 Ki-67信號（紅色）在同一個細(xì)胞內(nèi)，以同時出現(xiàn)胞漿的棕染和胞核的紅染可判斷為陽性結(jié)果。該檢測預(yù)計將于2015年年底在中國上市。

    p16組織學(xué)檢測：提高病理診斷的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)宮頸癌臨床診療

    北大人民醫(yī)院的趙昀教授，從臨床醫(yī)生的角度，探討了p16在臨床中的使用意義。趙教授在會上特別強(qiáng)調(diào)了宮頸病變的過度治療，給患者帶來的損傷，因此臨床需要準(zhǔn)確的病理診斷結(jié)果以指導(dǎo)患者的治療。

    通常，宮頸鱗狀上皮癌前病變即宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）按病變程度分為CIN1、CIN2和CIN3,臨床根據(jù)不同的病變程度治療策略也不盡同。對CIN進(jìn)行更準(zhǔn)確的分級，對于臨床治療決策至關(guān)重要。雖然H&E（Hematoxylin-eosin staining,蘇木精-伊紅染色法）染色組織形態(tài)學(xué)的判讀是目前對CIN進(jìn)行分級的標(biāo)準(zhǔn)，但它容易受到病理醫(yī)生主觀判斷的影響，尤其是CIN2的可重復(fù)性最差。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，HPV和宮頸癌之間的關(guān)系日益明確，逐漸認(rèn)識到，HPV以游離狀態(tài)存在于宮頸細(xì)胞中，通常引起宮頸低級別病變（LSIL），其進(jìn)一步進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險極低，不是真正的癌前病變；以整合形式存在于宿主細(xì)胞時，則引起宮頸高級別病變（HSIL），這才是真正的癌前病變，進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險高?；诖耍绹±韺W(xué)會（CAP）和美國**鏡和病理協(xié)會（ASCCP）聯(lián)合發(fā)表共識（LAST項目），建議將宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變采用兩級命名法，分為低級別和高級別病變。前者包括三級命名法的CIN1,后者包括CIN2、CIN3.2014年出版的第四版女性生殖器官腫瘤WHO分類也推薦采用該命名法。但在實際工作中，CIN2的H&E診斷結(jié)果一致性較低，即便是在病理醫(yī)生嚴(yán)格受訓(xùn)的美國，醫(yī)生對同一病例的診斷也存在較大分歧。實際上，CIN2中部分是真正的高級別病變，還有相當(dāng)一部分是低級別病變。當(dāng)形態(tài)學(xué)鑒別高級別或低級別病變存在爭議時，推薦采用生物標(biāo)志物輔助鑒別診斷。

    LAST項目證實，p16INK4a的應(yīng)用對提高診斷一致性具有高質(zhì)量證據(jù)，推薦在以下四種情況使用p16INK4a染色：HSIL和類似非腫瘤性病變需要鑒別診斷時，如不成熟鱗化、萎縮、修復(fù)性上皮增生及人工操作所致假象；有疑問的CIN2;不同閱片人診斷意見不同；HPV檢測、細(xì)胞學(xué)、**鏡提示有高級別病變可能，但組織學(xué)診斷為陰性?；贚AST項目數(shù)據(jù)，2014年WHO也推薦對于有疑問的診斷，可以采用p16INK4a免疫組化染色，提高宮頸病變組織學(xué)診斷的準(zhǔn)確性和病理醫(yī)師之間診斷的一致性。

    基于病理學(xué)診斷的更新，宮頸病變臨床管理隨之調(diào)整。CAP和ASCCP推薦LSIL管理同CIN1的管理；HSIL,對于大多數(shù)女性而言，管理同CIN2/3.對于CIN2/p16INK4a陰性的病例按照低級別病變（LSIL）管理，隨診觀察；對于CIN2/p16INK4a陽性的病例按高級別病變（HSIL）管理，推薦治療。根據(jù)SEER研究統(tǒng)計，25歲以下女性宮頸癌發(fā)病率僅為1.5/100,000.因此，對于年輕女性的HSIL（CIN2）或HSIL但未明確CIN2或3的病例，可以每6個月進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)和**鏡檢查，若病變持續(xù)24個月、**鏡檢查不滿意、病變面積增大或**鏡檢查較之前加重，則給予治療。

    通過生物標(biāo)志物p16INK4a能夠從更微觀的層面理解宮頸癌前病變的病理機(jī)制，提高LSIL/HSIL判讀的準(zhǔn)確性，確保臨床對患者進(jìn)行更合理的分流管理。羅氏診斷CINtec組織學(xué)p16檢測（包含抗p16INK4a抗體（E6H4））已于2014年5月在中國上市。