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新疫苗使小鼠免受艾滋病病毒侵害

2011-12-15 08:46 閱讀:943 來源:生物通 責(zé)任編輯:申瓊鶴
[導(dǎo)讀] 粘膜艾滋病疫苗的有效性受限于疫苗穿過上皮屏障的能力,近期來自馬里蘭大學(xué),Jackon實驗室的研究人員發(fā)表了題為A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection的文章

    粘膜艾滋病疫苗的有效性受限于疫苗穿過上皮屏障的能力,近期來自馬里蘭大學(xué),Jackon實驗室的研究人員發(fā)表了題為“A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection”的文章,報道了他們研發(fā)的一種新型疫苗,這種疫苗能突破上皮細胞的屏障,保護小鼠免受艾滋病病毒的侵害,這項研究也許將能用于開發(fā)人類艾滋病疫苗,相關(guān)成果公布在Journal of Virology雜志上。

    領(lǐng)導(dǎo)這項研究的是馬里蘭大學(xué)華裔科學(xué)家朱小平博士,朱小平研究組主要從事病毒分子免疫機制相關(guān)領(lǐng)域的研究,曾獲得過許多這方面的新成果,發(fā)表PNAS,Nature Biotechnology等多篇文章。

    目前全球有三千三百萬人感染艾滋病病毒,其中美國占據(jù)約4%,我國的最新數(shù)據(jù)(截至2011年9月底)表明,艾滋病病毒感染者和病人42.9萬例,其中病人16.4萬例,死亡8.6萬例。艾滋病病毒感染者雖然可以獲得抗病毒治療,但到目前為止,這還是一種無法治愈的疾病。因此盡快研發(fā)有效的疫苗,是預(yù)防艾滋病的重要手段。

    I型艾滋病病毒感染主要是通過生殖器或者其它粘膜傳染,從這里,這些病毒會快速的傳播到遠程粘膜處,以及全身淋巴組織中,因此當(dāng)艾滋病I型病毒存在于粘膜中的時候是理想的靶標(biāo)時間,可以防止其傳播。但是粘膜上皮細胞的物理結(jié)構(gòu)限制了疫苗蛋白,使之無法與免疫受體細胞,比如T細胞,B細胞等相互作用。

    為了能使疫苗更有效的發(fā)揮作用,在這篇文章中,研究人員利用了一種稱為新生兒Fc受體(Neonatal Fc receptor, FcRn)的免疫蛋白——這種受體是負責(zé)上皮細胞主動轉(zhuǎn)運免疫球蛋白IgG的受體,在許多細胞和組織中都有表達,包括成體動物的粘膜上皮細胞。FcRn能結(jié)合到IgG中的Fc結(jié)構(gòu)域上,并帶著IgG穿過胎盤,或者腸道上皮細胞,幫助胎兒在發(fā)育出自己的免疫系統(tǒng)之前,抵抗病原的侵害。除此之外,F(xiàn)cRn還能通過上皮細胞,或者其它系統(tǒng)再循環(huán)IgG,延長IgG抗體的半衰期。

    研究人員首先構(gòu)想,將IgG Fc結(jié)合片段與HIV抗原融合在一個蛋白中,然后通過FcRn來傳遞穿過粘膜上皮細胞,到達抗原細胞,之前他們曾成功的將IgG Fc結(jié)合片段與一種皰疹病毒抗原聯(lián)合在一起。

    Gag-Fc融合蛋白

    為了確定HIV-IgG融合蛋白是否能通過FcRn進行傳遞,并引發(fā)B細胞和T細胞針對HIV I型病毒的免疫反應(yīng),研究人員將HIV Gage上的p24蛋白,與IgG Fc重鏈融合在了一起,之后經(jīng)鼻把蛋白加入到了C57BL/6 (B6) 小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),這種融合蛋白確實能穿過鼻,肺部,以及氣管的上皮細胞,而對照組(FcRn被敲除的小鼠)則不能穿過,這說明FcRn介導(dǎo)了傳遞過程。

    接著研究人員又在小鼠上施用了復(fù)合了CpG位置富集免疫激活DNA的Gag-Fc融合蛋白,這又進一步提高了Gag特異性的血清,以及粘膜抗體的含量。這些結(jié)果表明Gag-Fc/CpG融合蛋白能誘發(fā)高強度的FcRn介導(dǎo)的B細胞應(yīng)答,而且在引入了這種融合蛋白的小鼠脾臟中也發(fā)現(xiàn),小鼠能產(chǎn)生比對照小鼠多10-15倍的IFNG CD4+ and CD8+ T細胞,這說明Gag-Fc/CpG融合蛋白免疫作用也能引發(fā)強烈的FcRn介導(dǎo)的,HIV T細胞應(yīng)答。

    遠程免疫作用

    除此之外,這項研究也證明這種FcRn介導(dǎo)的粘膜免疫作用也能引發(fā)遠程的病毒保護作用——B6小鼠施用Gag-Fc蛋白四個星期之后,研究人員在其陰道加入了一種劇毒的牛痘病毒(rVV-Gag),結(jié)果發(fā)現(xiàn)比較于對照組,這些小鼠感染病毒率更低,子宮更?。ㄒ苍S是由于炎癥,出血等情況減少),而且這些小鼠肺部縱隔淋巴結(jié)中也產(chǎn)生了更多的B細胞應(yīng)答,其它相應(yīng)的實驗也證明了T細胞應(yīng)答大量增加了。

    長期持久的免疫作用

    進一步的研究還證明了這種FcRn介導(dǎo)的粘膜免疫作用能產(chǎn)生長期持久的B細胞和T細胞免疫記憶,研究人員發(fā)現(xiàn)在施用Gag-Fc蛋白的4個月后,HIV Gage抗原重新刺激的B6小鼠能產(chǎn)生大量的長時間B細胞,以及骨髓漿細胞(分泌Gage特異性IgG抗體)記憶,而且體外HIV Gage抗體刺激這些小鼠的脾臟,也會產(chǎn)生比對照組多得多的CD4+ and CD8+ T細胞。除此之外,同樣這些小鼠受到rVV-Gag抗體感染的也少于對照小鼠。

    總而言之,這些實驗結(jié)果表明,小鼠中經(jīng)鼻加入的HIV Gage抗體與IgG Fc片段融合蛋白疫苗,能有效的通過FcRn傳遞,穿過粘膜上皮細胞,達到長時程的HIV Gag特異性B細胞和T細胞免疫基因,而且不僅是在感染的位置,在遠程位置也有相同的作用。如果能在人類中研發(fā)相同作用的疫苗,這將是人類對抗艾滋病的一大利器。

    FcRn如何獲取

    抗體的作用取決于其在血清的半衰期,IgG血清半衰期通過FcRn途徑得以延長。由于小鼠和大鼠的FcRn與人類FcRn差異很大,因此要開發(fā)以IgG為基礎(chǔ)的治療方法受到限制,JAX的Derry Roopenian教授開發(fā)出了兩個小鼠系,能避免這種限制:

    B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)276Dcr (004919)

    B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/Dcr (003982)


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