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    6月27日-28日，由中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社、中國女醫(yī)師協(xié)會和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院共同主辦的第3屆復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的管理和綜合治療進(jìn)展學(xué)習(xí)班暨第3屆陽光長城腫瘤學(xué)術(shù)會議暨第5屆中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會在北京舉行。本屆大會的宗旨是推廣和學(xué)習(xí)中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南（C** 2015），會議邀請了國內(nèi)外在乳腺癌領(lǐng)域卓有成就的專家和學(xué)者，交流國內(nèi)外最新進(jìn)展，結(jié)合中國國情進(jìn)一步完善進(jìn)展期乳腺癌的治療規(guī)范與共識。

    27日上午的開幕環(huán)節(jié)由大會執(zhí)行主席李惠平教授和Hope S. Rugo教授共同主持，北京大學(xué)常務(wù)副校長柯楊教授在致辭中指出，進(jìn)展期乳腺癌的診療是臨床工作的重點和難點，期待本次會議能進(jìn)一步推動進(jìn)展期乳腺癌治療共識指南在國內(nèi)臨床實踐中的應(yīng)用。

    學(xué)術(shù)報告在化療專場、內(nèi)分泌專場和靶向治療專場中陸續(xù)進(jìn)行，主要內(nèi)容如下：

    李惠平教授（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）：C** 2015的學(xué)習(xí)和推廣乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年升高，其中6%--7%的患者初診即為進(jìn)展期乳腺癌。目前進(jìn)展期乳腺癌患者的中位生存時間僅為2-4年，而且進(jìn)展期乳腺癌缺乏系統(tǒng)、全面的國際級別的診治指南及共識。針對于此，2011年11月，第一版晚期乳腺癌國際共識指南正式發(fā)表，2013年中國專家組發(fā)表《首屆中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南（草案）》。

    指南概括了進(jìn)展期乳腺癌診療的一般原則，即鼓勵患者參與治療決策、綜合多學(xué)科專家團(tuán)隊的診療意見，從而最終制定合理的個性化的治療方案。此外，指南還對進(jìn)展期乳腺癌內(nèi)分泌耐藥和曲妥珠單抗耐藥進(jìn)行了定義，總結(jié)了進(jìn)展期乳腺癌的相關(guān)急癥，以及如何對進(jìn)展期乳腺癌施行檢查與療效評估。

    HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌和HR陽性進(jìn)展期乳腺癌的治療方案選擇上有許多要注意的問題，前者目前國內(nèi)一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗，而后者對內(nèi)分泌治療敏感，故推薦選擇內(nèi)分泌治療。

    邵志敏教授（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在乳腺腫瘤研究中的應(yīng)用

    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旨在根據(jù)患者個體基因、環(huán)境和生活方式的特異性制定個性化的精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)預(yù)防方案，是具有顛覆性的醫(yī)學(xué)新模式。乳腺癌異質(zhì)性特別強(qiáng)，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)和表觀遺傳組等相關(guān)研究也得到廣泛的應(yīng)用，根據(jù)其基因表達(dá)情況分為腔面型、HER2陽性型和三陰性乳腺癌。

    腔面型乳腺癌激素受體高表達(dá)，內(nèi)分泌治療為主要手段，而內(nèi)分泌耐藥患者進(jìn)一步的分子檢測研究發(fā)現(xiàn)ESR1突變是重要原因之一，因此氟維司群及新的抗雌激素藥物具有更好的治療價值。

    HER2陽性乳腺癌抗HER2治療具有重要價值，抗HER2靶向治療主要使用曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗和TDM1等藥物，約50%的患者對這些藥物存在原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，而基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)K753E突變可導(dǎo)致HER2+乳腺癌對于曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥。

    三陰性乳腺癌經(jīng)基因組學(xué)分類發(fā)現(xiàn)是多種異質(zhì)性疾病，而BRCA1/2突變率明顯高于其他乳腺癌。

    我本人所在的中心在這方面也做了一些研究，TEKT4突變提示接受紫杉化療患者較差的預(yù)后，TEKT4突變型三陰性乳腺癌可能對微管解聚劑（如長春瑞濱）敏感，目前正在進(jìn)行RTK/PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的高通量功能篩選平臺的建立，希望能發(fā)現(xiàn)針對化療藥物以及PAM抑制劑敏感/耐受的突變譜系。相信未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將會使乳腺癌臨床試驗的設(shè)計、診療計劃的實施將更有針對性。

    宋爾衛(wèi)教授（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）：乳腺癌內(nèi)分泌治療耐受機(jī)制轉(zhuǎn)化研究

    超過70%的乳腺癌患者為雌激素受體（ER）陽性。ER信號通路是細(xì)胞增殖及生存的關(guān)鍵因素，因此針對ER的靶向抑制藥物具有重要的腫瘤抑制作用。既往臨床研究證實，內(nèi)分泌輔助治療對于降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險具有重要作用。自1937最早開發(fā)的ER靶向藥物乙烯雌酚開始，相關(guān)新藥不斷涌現(xiàn)。然而約有1/3的接受雌激素受體靶向藥物（如三苯氧胺、芳香化酶抑制劑以及氟維司群等）的患者會產(chǎn)生耐藥。

    耐藥產(chǎn)生的機(jī)制主要包括三個方面：1. ER受體及其共調(diào)節(jié)因子的突變；2. ER調(diào)控的相關(guān)旁路異常激活；3. 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的生存及凋亡基因表達(dá)失衡。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥的患者ERα表達(dá)缺失率為15-20%,且部分截斷突變的ERα蛋白也導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥。

    此外2103年發(fā)表在J ClinOncol雜志上的一項研究證實異常表觀遺傳學(xué)調(diào)控導(dǎo)致ERα表達(dá)沉默也是導(dǎo)引發(fā)現(xiàn)耐藥的原因。在異常激活的旁路引發(fā)的內(nèi)分泌耐藥中，多見于生長因子受體通路、PIK3/AKT/mTOR通路以及細(xì)胞周期蛋白相關(guān)通路的紊亂。

    研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用HER2靶向藥物赫賽汀阻斷生長因子受體通路可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥；ER突變的患者中，其PIK3CA及PTEN基因突變的頻率相比三陰性患者顯著增高；NCT00721409臨床研究發(fā)現(xiàn)（CDK6抑制劑）palbociclib聯(lián)合來曲唑可顯著延長ER陽性患者的無進(jìn)展期。

    在接受他莫昔芬患者中，細(xì)胞周期因子E2F7的表達(dá)水平可作為***的預(yù)后因子，這預(yù)示著周期相關(guān)通路也是ER受體的一個重要旁路；另一項研究發(fā)現(xiàn)miRNA-15a/16可通過抑制細(xì)胞凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生死亡逃逸，從而引起內(nèi)分泌治療耐藥。

    內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制十分復(fù)雜，針對更多靶點的新藥（如CDK、PI3K及HDAC的抑制劑）研發(fā)顯得十分必要。相關(guān)藥敏性預(yù)測靶點的發(fā)掘也應(yīng)得到重視，從而為提高患者內(nèi)分泌治療獲益提供更多參考依據(jù)以及干預(yù)手段。

    激素受體陽性進(jìn)展乳腺癌內(nèi)分泌耐藥逆轉(zhuǎn)及靶向聯(lián)合治療美國加洲大學(xué)San Francisco分校（UCSF）Helen Diller腫瘤中心乳腺內(nèi)科主任Hope S.Rugo教授就如何減少及逆轉(zhuǎn)ER陽性晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌耐藥問題的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了分享。關(guān)于內(nèi)分泌耐藥機(jī)制，Rugo教授分別從ERa受體丟失和PI3K/AKT/mTOR、cyclin、生長因子受體通路等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因修飾方面，結(jié)合正在進(jìn)行中的新藥上市前臨床研究結(jié)果進(jìn)行了闡述，如恩替諾特、Buparlisib（BKM120）、Palbociclib（PD-0332991）、Ribococlib（LEE011）、Abemaciclib（LY2835291）、Lucitanib等，多數(shù)新型藥物尚處于I-II期臨床前研究，部分已進(jìn)入III期臨床研究，關(guān)于目前已步入臨床實踐用藥的依維莫司療效及毒副反應(yīng)方面也有新的進(jìn)展，有BOLERO-2研究結(jié)果更新，更有新的臨床實驗在啟動。

    307醫(yī)院王濤教授則介紹了三苯氧胺、芳香化酶抑制劑及氟維司群等內(nèi)分泌藥物在進(jìn)展期乳腺癌各個階段的應(yīng)用，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物（mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑）的應(yīng)用。

    北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的邵彬醫(yī)生對于mTOR、CDK4/6、PI3K抑制劑在進(jìn)展期乳腺的內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用進(jìn)行了分享，指出PI3K/AKT/mTOR通路及CDK4/6相關(guān)的細(xì)胞周期相關(guān)通路在內(nèi)分泌治療中具有重要價值，在內(nèi)分泌治療聯(lián)合這些靶點的聯(lián)合治療的臨床試驗中顯示出很好的臨床療效，但對于其聯(lián)合治療的時機(jī)及療效預(yù)測尚需要進(jìn)一步的實驗證明。

    HER2陽性進(jìn)展乳腺癌的全程管理

    Her2陽性進(jìn)展乳腺癌管理方面，Rugo教授介紹了Cleopatra、EMILIA、JO22997等多個重要臨床試驗，闡述了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1的作用機(jī)制及在Her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的地位，并簡單歸納了常見的毒副反應(yīng)，實驗組在該類試驗中均得到了延長的PFS及OS,伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者亦得到臨床獲益。并總結(jié)了2014/2015治療Her2陽性**的公認(rèn)方式，認(rèn)為一線治療方案為紫衫類化療藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，二線治療藥物為T-DM1,后續(xù)線數(shù)治療方案可以是卡培他濱或長春瑞濱或其他化療藥物聯(lián)合1-2個抗Her-2靶向藥物，期間可以增加內(nèi)分泌治療作為維持治療方式。此外，還介紹了幾個最新的藥物研制進(jìn)展，包含CD16A、MGAH22、ONT-380的作用機(jī)制及相關(guān)正在進(jìn)行的臨床試驗。

    新加坡的黃醒榮教授總結(jié)了目前一線、二線、三線及以上抗Her-2治療的選擇及推薦。


    H0648g 和M77001兩項研究顯示的OS的延長確立了曲妥珠單抗在HER2+mBC中的基石地位。CLEOPATRA研究在一線多西他賽+曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加入帕妥珠單抗，OS延長達(dá)15.7 月之久，使得這一方案毋庸置疑的成為HER2+mBC的一線治療的另一推薦。

    EGF100151研究對比了既往應(yīng)用過赫賽汀的mBC中在應(yīng)用卡培他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合拉帕替尼，看到了PFS的獲益（8.4月vs 4.4月），OS并無獲益。這也使得拉帕替尼+希羅達(dá)成為二線抗Her-2治療的一種選擇。

    EMILIA 是一項關(guān)于赫賽汀治療進(jìn)展后二線應(yīng)用TD-M1對比拉帕替尼/希羅達(dá)的研究，結(jié)果顯示前者較后者中位OS延長5.8個月（30.9 vs 25.1月），并有良好的安全性，確立了TD-M1在二線抗HER-2治療中的首選地位。同時關(guān)于依維莫司逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥的兩項研究。

    BOLERO-1研究對比了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇±依維莫司在輔助或新輔助治療時應(yīng)用過赫賽汀的患者中療效，PFS無差異，在HR陰性的亞組中雖有7個月的PFS差異，但無統(tǒng)計學(xué)差異。提示依維莫司未能有效逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。BOLERO-3 研究應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱±依維莫司做療效對比，雖得出了有統(tǒng)計學(xué)意義的PFS的獲益，但獲益只有1.22月（7.0 月VS 5.78月）。

    此外，他提到HER2信號傳導(dǎo)可能會抑制ER的表達(dá)，而抗HER-2治療則可能會激活ER的表達(dá)。HR+/HER2+腫瘤可能會對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生內(nèi)源性耐藥。一項隨機(jī)雙盲對照的多中心研究顯示，拉帕替尼+來曲唑?qū)Ρ葋砬蛟谝痪€治療HR+/HER2+的mBC中，PFS有1.1月的延長，有統(tǒng)計學(xué)意義，也可作為適合使用內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后mBC的選擇。

    進(jìn)展期乳腺癌化療中的關(guān)鍵問題探討

    來自**大學(xué)醫(yī)學(xué)院的盧彥伸教授在本次會議上分享了三陰性乳腺癌的最新研究進(jìn)展。異質(zhì)性是三陰性乳腺的重要特點，通過基因檢測技術(shù)，三陰性乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)的差異，可以進(jìn)一步細(xì)化，并可以根據(jù)各種亞型的特點，實現(xiàn)個體化治療。存在BRCA1/2突變的三陰性乳腺對含鉑類藥物的化療方案敏感，盧教授通過數(shù)據(jù)分析，闡述了鉑類藥物在BRCA1/2突變?nèi)橄侔┬螺o助治療及轉(zhuǎn)移性乳腺癌解救治療中的重要地位。并且提出抑制血管生成藥物，如貝伐珠單抗等也是三陰性乳腺癌治療的希望。


    進(jìn)展期乳腺癌的化療的專題中，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋國紅教授晚期乳腺癌化療的演變歷程進(jìn)行了專題分享，對于ER/PR陰性或ER/PR陽性但伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展迅速的可首選化療，化療可選擇的藥物由蒽環(huán)到紫杉類藥物到吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱等，還有鉑類，可選擇的方案也包括單藥方案與兩藥聯(lián)合方案。那么Meta分析顯示聯(lián)合方案與單藥相比明顯提高緩解率、無進(jìn)展生存期、總生存期。而聯(lián)合方案與單藥序貫治療相比，除緩解率升高外，無進(jìn)展生存期、總生存期均無顯著差異，但副反應(yīng)明顯增加。基于上述Meta分析數(shù)據(jù)，我們在臨床中對于那些需要選擇化療的晚期患者是選擇單藥還是聯(lián)合呢？

    我們建議如果患者有廣泛轉(zhuǎn)移、有癥狀，需要快速控制病情、腫瘤進(jìn)展迅速、耐受性較好，優(yōu)先選擇聯(lián)合化療；如果患者無重要臟器轉(zhuǎn)移、無臨床癥狀、轉(zhuǎn)移部位少、年齡大則優(yōu)先考慮單藥化療。至于化療藥物的選擇，如果既往未應(yīng)用過蒽環(huán)類可首選蒽環(huán)類；既往應(yīng)用過蒽環(huán)類首選紫杉類；蒽環(huán)紫衫皆治療失敗的可選擇健擇、長春瑞濱、卡培他濱、鉑類等。激素受體陰性的患者這些年來獲得的進(jìn)步并不如受體陽性的顯著，因此促進(jìn)了更多新型化療藥物的出現(xiàn)，如白蛋白結(jié)合紫杉醇、艾日布林等，在臨床都獲得了較好的療效，另外還有一些新藥正在臨床研究過程中。對于生物標(biāo)記物對化療的預(yù)測作用是我們最希望得到的，但至目前為止僅BRCA突變顯示出對鉑類、PARP抑制劑有一定的預(yù)測作用。

    來自香港的周永昌教授為我們帶來了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移治療原則的專題報告。周教授首先向我們介紹了目前在臨床試驗中的骨靶向治療藥物，一項I/II期的臨床試驗已經(jīng)顯示出達(dá)沙替尼（SRC抑制劑）在治療骨轉(zhuǎn)移上的優(yōu)勢。而**SG-18研究則顯示出地諾單抗（核因子κB配體的抗受體激活劑（RANKL））能夠通過安全的降低骨折風(fēng)險、改善骨骼健康讓HR+的絕經(jīng)后乳腺癌患者獲益，可顯著推遲首次臨床骨折（HR 0.50,P <0.0001）。周教授認(rèn)為，由于乳腺癌在突變上存在多樣性，靶向治療應(yīng)根據(jù)這些突變的不同進(jìn)行選擇。不但要包括單一基因的分子分析，如BRCA1/2、AKT1、 ERBB2 突變、PI3KCA等，還應(yīng)以通路的激活（多基因）的方式來分析，以幫助我們選擇藥物，預(yù)測藥物療效。

    進(jìn)展期乳腺癌熱點問題討論和專家投票

    大會的最后日程為熱點問題討論和專家投票，李惠平教授、宋爾衛(wèi)教授、張瑾教授、黃醒榮教授、盧彥伸教授、周永昌教授等專家對于進(jìn)展期乳腺癌局部治療治療（手術(shù)、放療）、絕經(jīng)前激素受體陽性的進(jìn)展期乳腺癌的內(nèi)分泌選擇、依維莫司的最佳時機(jī)、HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌曲妥珠單抗治療失敗后后續(xù)治療的選擇、單藥化療和聯(lián)合化療的選擇、后續(xù)維持治療的選擇、三陰性進(jìn)展期乳腺癌的化療選擇進(jìn)了廣泛的討論和投票，大家對部分問題形成了共識。


    此次C**3會議主辦之一、李惠平教授領(lǐng)導(dǎo)的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，是進(jìn)展期乳腺癌的專業(yè)科室，該科室長期從事乳腺癌的綜合治療，對處理進(jìn)展期乳腺癌積累了豐富的經(jīng)驗。該科室面對進(jìn)展期乳腺癌治療的巨大挑戰(zhàn)，進(jìn)一步針對進(jìn)展期乳腺癌的特點進(jìn)行了專業(yè)化的分類管理，開設(shè)了“HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌門診”,屬于國內(nèi)第一家HER2陽性專業(yè)門診，實現(xiàn)了專業(yè)基礎(chǔ)上的精細(xì)化管理。

    同時此次會議是C**巡講的第一站，希望通過巡講對于進(jìn)展期乳腺癌的臨床治療有所參考，提高專業(yè)醫(yī)師的業(yè)務(wù)水平有所裨益。