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    人口爆炸和非計(jì)劃妊娠是世界范圍的公共衛(wèi)生問(wèn)題。現(xiàn)行的多種避孕方法都有其局限性。迫切需要尋找一種更方便、安全、高效、價(jià)廉的避孕方法。避孕疫苗被認(rèn)為是具有多數(shù)上述優(yōu)勢(shì)的理想的避孕方式而成為研究的熱點(diǎn)。根據(jù)靶點(diǎn)不同可分為三大類(lèi)：針對(duì)配子產(chǎn)生、配子功能和配子結(jié)局。針對(duì)配子產(chǎn)生的避孕疫苗主要是抗-促黃體激素釋放激素（LHRH/GnRH）疫苗；針對(duì)配子功能的疫苗包括抗-精子疫苗和抗-卵細(xì)胞透明帶（ZP）疫苗；針對(duì)配子生長(zhǎng)主要是抗-HCG疫苗。本文就近年來(lái)不同避孕疫苗的研究進(jìn)展做一綜述。

    1　抗配子產(chǎn)生的避孕疫苗

    1.1　抗-LHRH/GnRH 疫苗的載體
    LHRH本身無(wú)免疫原性，必須結(jié)合到載體上以活化Th細(xì)胞。將LHRH6位的甘氨酸用D-賴氨酸替代產(chǎn)生的LHRH類(lèi)似物（LHRH-6-Dlys）存在NH2空位，可以連接到載體上以使之具有免疫原性。采用不同的載體連接到LHRH-6-Dlys產(chǎn)生出很多有效的疫苗。白喉類(lèi)毒素（DT）載體連接到LHRH-6-DLys-DT，可使大鼠和猴的睪酮水平降到去勢(shì)水平，同時(shí)伴發(fā)前列腺的萎縮；結(jié)核分枝桿菌hsp70連接到GnRH-6-Dlys，采用Ribi佐劑或不全弗氏佐劑，能使所有的小鼠都產(chǎn)生足夠的抗體，并導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮。這些研究表明，采用合適的載體針對(duì)LHRH免疫能夠作為飼養(yǎng)的雌雄動(dòng)物的去勢(shì)方法之一。

    1.2　抗-LHRH/GnRH 疫苗的佐劑
    抗-LHRH/GnRH 疫苗需要有效的佐劑以產(chǎn)生避孕或絕育效果。與DT或TT連接時(shí)用鋁佐劑在動(dòng)物試驗(yàn)和人類(lèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)苷T發(fā)抗體產(chǎn)生，但與Hsp70或卵清蛋白連接時(shí)需要更強(qiáng)的佐劑。Ferro等[4]將systeine 修飾的LHRH連接到TT，驗(yàn)證了非離子表面活性小囊、氫氧化鋁、Quil A、polylactide co glycolide、和Quil A/ PLGA組合等佐劑的效果。他們發(fā)現(xiàn)PLGA是最有效的佐劑。

    1.3　LHRH/GnRH的重組蛋白疫苗
    重組蛋白疫苗大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)比合成疫苗更經(jīng)濟(jì)。Talwar 等報(bào)道重組抗-LHRH疫苗多聚體能使大鼠睪酮水平降至去勢(shì)水平，前列腺萎縮。一些半合成疫苗以DT/TT為載體，將4或5個(gè)T細(xì)胞表位肽散布于4或5個(gè)LHRH之間以避免DT/TT載體誘導(dǎo)的表位抑制。這些基因經(jīng)重組、克隆，在E.coli高水平表達(dá)，重組蛋白經(jīng)過(guò)純化并恢復(fù)自然免疫構(gòu)向。產(chǎn)生的抗體是針對(duì)LHRH的，而沒(méi)有形成大量針對(duì)載體（DT/TT）的抗體。

    2　抗配子功能的避孕疫苗

    基因敲除技術(shù)是發(fā)現(xiàn)這些新靶標(biāo)的有力工具，那些在敲除后只出現(xiàn)生育力的受阻現(xiàn)象，非生殖器官系統(tǒng)無(wú)并發(fā)癥的基因成為開(kāi)發(fā)避孕疫苗的靶標(biāo)，主要是精子抗原和ZP蛋白。

    2.1　抗-精子疫苗

    2.1.1　抗精子疫苗的候選分子
    研究者們應(yīng)用DNA重組技術(shù)以及多種蛋白組學(xué)和基因組學(xué)方法來(lái)研究可用作開(kāi)發(fā)避孕疫苗的精子特異性抗原?，F(xiàn)在諸多抗原已經(jīng)被克隆和測(cè)序，其中最引人注意的是精子相關(guān)抗原9，pH-20，精子蛋白，受精抗原-1，pH-30，SP-17，睪丸特異性抗原-1，蛋白A激酶錨定蛋白等。這些抗原分子在體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能影響精子活動(dòng)力、精子獲能或受精，或能不同程度地阻斷或降低生育力。

    2.1.2　抗精子疫苗的效果分析
    抗精子疫苗候選分子眾多，迄今沒(méi)有哪種抗原單獨(dú)應(yīng)用能100%的抑制小鼠的生育力。這可能與小鼠這種動(dòng)物模型的內(nèi)在特性有關(guān)-很難或不可能使小鼠完全不育。O'Rand等用附睪蛋白酶抑制劑（Eppin）免疫雄猴，78%的雄猴對(duì)Eppin產(chǎn)生了高的抗體滴度且不育，71%在停止免疫后恢復(fù)了生育力。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明抗-精子避孕疫苗也可用于男性避孕。

    2.1.3　抗精子疫苗的改進(jìn)策略
    Naz等選擇了六種精子肽，采用不同部位肌肉注射方式免疫雌性CD-1小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論在血清還是生殖道局部，沒(méi)有小鼠產(chǎn)生針對(duì)所有六種肽的抗體。有人推測(cè)用生育相關(guān)的多種抗原進(jìn)行接種，除非這些抗原彼此之間不存在對(duì)免疫原性的免疫抑制，才可能通過(guò)累加作用增加疫苗的效果。盡管如此，用多肽疫苗免疫后，即使如此低的抗體滴度仍能導(dǎo)致生育力的顯著下降。用多肽免疫仍是一種有前景的途徑。

    2.2　抗-ZP疫苗

    2.2.1　重組ZP蛋白的免疫避孕效果
    天然ZP糖蛋白有沾染其他卵巢相關(guān)蛋白的風(fēng)險(xiǎn)，研究多采用重組ZP蛋白并評(píng)價(jià)其抑制生育力的效果。Govind等用重組獼猴ZP1結(jié)合白喉類(lèi)毒素免疫雌性狒狒，使其體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)ZP1的高抗體滴度，卵巢周期保持正常。在高抗體滴度期間被免疫雌性狒狒保持不孕狀態(tài)，隨著抗體滴度下降生育力恢復(fù)。Govind[20]等隨后又用重組bmZP1和bmZP2結(jié)合DT免疫雌性獼猴，各組被免疫雌猴體內(nèi)產(chǎn)生高水平的抗ZP1和ZP2抗體滴度。即使抗體滴度下降，兩組免疫動(dòng)物仍不能受孕。卵巢組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)卵泡閉鎖，卵母細(xì)胞退化，這是循環(huán)血中測(cè)不到抗體滴度時(shí)仍不能受孕的原因。

    2.2.2　基于ZP糖蛋白的表位肽的免疫避孕效果
    研究證明存在于透明帶蛋白的卵巢性T-細(xì)胞表位可能與ZP抗原免疫后出現(xiàn)的卵巢功能障礙有關(guān)。Sivapurapu等將獼猴ZP1和ZP3糖蛋白間間隔以三個(gè)甘氨酸組成嵌合合成肽，與白喉類(lèi)毒素結(jié)合用以免疫雌性BALB/c小鼠和獼猴，所產(chǎn)生的抗體能與該嵌合肽、bmZP1和bmZP3、以及用E.coli表達(dá)的重組bmZP1和bmZP3發(fā)生反應(yīng)。小鼠和猴產(chǎn)生的針對(duì)嵌合肽的抗體能顯著抑制人精子結(jié)合到透明帶蛋白。與針對(duì)單獨(dú)的bmZP1或bmZP3的抗體相比，針對(duì)嵌合肽的抗體抑制效率顯著增高。而接受嵌合肽免疫的雌性獼猴的卵巢組織并未發(fā)現(xiàn)病理性改變。這些研究表明包含多種ZP糖蛋白的嵌合肽可能是設(shè)計(jì)免疫避孕疫苗的有前景的候選抗原。

    3　抗配子生長(zhǎng)的避孕疫苗-抗HCG疫苗

    HCG疫苗是第一個(gè)進(jìn)入I期和II期臨床試驗(yàn)的人用疫苗。研究集中在增加免疫原性和控制生育的有效性。

    3.1　增強(qiáng)抗HCG疫苗的有效性的研究
    抗HCG疫苗抗體抗體滴度>50ng/ml時(shí)非常有效，且經(jīng)過(guò)超過(guò)200名婦女的I期和II期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該疫苗沒(méi)有副作用。但抗HCG疫苗只能使60-80%的接種婦女產(chǎn)生有效的抗體滴度。避孕疫苗的有效率必須超過(guò)90-95%才可接受。因而有必要進(jìn)一步研究以改進(jìn)產(chǎn)品達(dá)到更高的有效率。
    雖然DT和TT用作載體都能激發(fā)好的抗體反應(yīng)，用β-HCG-TT疫苗重復(fù)接種導(dǎo)致了部分接種者出現(xiàn)載體誘導(dǎo)的表位抑制。為避免出現(xiàn)這種情況，Gaur等初步研究發(fā)現(xiàn)β-HCG與混合肽結(jié)合不僅能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，還能保證在不同遺傳背景的小鼠產(chǎn)生抗體反應(yīng)。當(dāng)與單一肽結(jié)合時(shí)，只增進(jìn)部分鐘系小鼠針對(duì)HCG的抗體反應(yīng)，結(jié)合到混合肽則能使所有不同遺傳背景小鼠產(chǎn)生抗-HCG反應(yīng)，獲得的抗體滴度比結(jié)合到單一肽或結(jié)合到TT時(shí)更高。

    3.2　增強(qiáng)抗HCG疫苗的安全性的研究
    hCG是早孕期開(kāi)始分泌、著床和妊娠維持所必須的一種激素。主動(dòng)或被動(dòng)中和hCG將導(dǎo)致妊娠終止，這就是基于hCG的女用避孕疫苗的基礎(chǔ)。Vernon Stevens 等發(fā)展基于HCG的β亞單位的C-端肽（CTP）的疫苗。CTP疫苗激發(fā)的抗體與人LH完全沒(méi)有交叉反應(yīng)。然而，CTP抗體與胰腺生長(zhǎng)抑素分泌細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，而β-HCG和HSD疫苗激發(fā)的抗體不表現(xiàn)出這樣的組織反應(yīng)性。在澳大利亞對(duì)20名婦女進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)?？贵w滴度很低，與HCG親和力較低，而β-HCG或HSD疫苗激發(fā)的抗體與HCG親和力相對(duì)較高。CTP疫苗在瑞典進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，但受試婦女發(fā)生了難以接受的反應(yīng)而最終選擇了放棄。

    4　結(jié)語(yǔ)

    綜上所述，針對(duì)配子產(chǎn)生、配子功能和配子生長(zhǎng)各環(huán)節(jié)的避孕疫苗各有不同程度的效果，也有相應(yīng)的局限性。盡管還有很多難關(guān)要攻克，但免疫避孕作為一種理想的避孕方式仍然給人們帶來(lái)希望。發(fā)達(dá)國(guó)家和多數(shù)發(fā)展中國(guó)家都有針對(duì)大眾的基礎(chǔ)免疫，若能成功研制出安全有效的避孕疫苗并納入其中，將極大地推動(dòng)人類(lèi)的生殖健康事業(yè)。