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    輪狀病毒（Rotavirus,輪狀病毒（RV））為呼腸病毒科的成員之一，根據(jù)病毒表面蛋白VP6抗原性不同，輪狀病毒（RV）分為A～G組和A～C組。輪狀病毒（RV）能引起人和動(dòng)物腹瀉，并以A組最常見(jiàn)，是嬰幼兒腹瀉的重要病原。輪狀病毒（RV）有“民主病毒”之稱，幾乎所有5歲以下兒童都發(fā)生過(guò)輪狀病毒（RV）感染。全世界患腹瀉病住院的5歲以下兒童中，20%～70%為輪狀病毒腹瀉。發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家的輪狀病毒腹瀉的發(fā)病率相似，但發(fā)展中國(guó)家的病死率高，主要系脫水所致。雖然推廣口服補(bǔ)液鹽來(lái)治療脫水，但在具體使用中有很多地方存在問(wèn)題，并不足以降低腹瀉的病死率，因此發(fā)展輪狀病毒疫苗十分必要。經(jīng)過(guò)十幾年的研制，RRV-TV疫苗于1998年8月31日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市使用，歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家正在申請(qǐng)引進(jìn)疫苗，WHO將推薦在輪狀病毒腹瀉更為嚴(yán)重的發(fā)展中國(guó)家使用此疫苗。本文重點(diǎn)介紹輪狀病毒腹瀉的預(yù)防與控制。

    1. 輪狀病毒感染的流行病學(xué)

    輪狀病毒（RV）感染小腸絨毛的上皮細(xì)胞后進(jìn)行大量復(fù)制，在感染兒童的糞便中含量很高。原發(fā)性感染的兒童可無(wú)癥狀，但大部分表現(xiàn)急性腹瀉，伴發(fā)熱和/或嘔吐，病情嚴(yán)重者伴隨脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂甚至神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，疾病的潛伏期為1～4天。免疫功能正常的兒童從癥狀出現(xiàn)前2天到癥狀出現(xiàn)后10天排毒，最近Richardson等又發(fā)現(xiàn)患重型輪狀病毒腹瀉兒童的排毒時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)腹瀉后57天。輪狀病毒（RV）持續(xù)排泄對(duì)病毒的傳播很重要。輪狀病毒（RV）通過(guò)糞-口途徑在人與人之間傳播，有學(xué)者推測(cè)輪狀病毒（RV）通過(guò)呼吸道傳播，但至今仍沒(méi)有明確的證據(jù)。輪狀病毒（RV）可感染很多動(dòng)物，目前動(dòng)物和人之間的傳播尚未被證實(shí)。

    兒童可經(jīng)歷數(shù)次輪狀病毒（RV）感染，在4歲以前至少有過(guò)一次自然感染。初次感染后，38%的兒童免于再感染，77%免患腹瀉，87%免患重型腹瀉。盡管25%的重型腹瀉發(fā)生在2歲以上兒童，但腹瀉在3月齡至2歲的嬰幼兒人群中最嚴(yán)重。3月齡以下的嬰兒由于母乳喂養(yǎng)及母體抗體的保護(hù)，發(fā)病率低，且病情輕。新生兒輪狀病毒（RV）感染通常無(wú)癥狀，早產(chǎn)兒易感。

    輪狀病毒（RV）感染在大部分國(guó)家全年發(fā)生，在全球范圍，以寒冷季節(jié)為流行季節(jié)。輪狀病毒（RV）感染高峰季節(jié)在不同地區(qū)差異較大，往往發(fā)生在秋季到春季這段時(shí)期。在溫帶地區(qū)，冬季為流行季節(jié)；在熱帶地區(qū)，旱季為流行季節(jié)。輪狀病毒（RV）感染的季節(jié)性在美國(guó)、歐洲遵循地區(qū)順序。美國(guó)流行高峰于11月份從西南地區(qū)開(kāi)始，于4、5月份在東北、北部地區(qū)結(jié)束；歐洲的資料顯示，每年流行高峰于12月份出現(xiàn)在西班牙，2月份在法國(guó)，2～3月份在北歐和英國(guó)，整個(gè)流行趨勢(shì)也是從歐洲西南移向北部。這一流行模式可能與低氣溫、相對(duì)低濕度、流行株的遷移及變異有關(guān)。

    輪狀病毒腹瀉在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家都是一個(gè)重要的健康問(wèn)題。全世界每年5歲以下兒童中有12500萬(wàn)名兒童患輪狀病毒腹瀉，1800萬(wàn)名患兒病情較為嚴(yán)重。發(fā)展中國(guó)家每年約有60～87萬(wàn)名患兒死于重型輪狀病毒腹瀉，占腹瀉病死亡總數(shù)的20%～25%。在發(fā)達(dá)國(guó)家，輪狀病毒（RV）病情較輕，全美每年僅20～40名兒童死于輪狀病毒腹瀉，但患病人數(shù)高達(dá)350萬(wàn)。在歐美國(guó)家住院的腹瀉病患兒中，30%～50%為輪狀病毒腹瀉。美國(guó)每年有1/77的學(xué)齡前兒童因患輪狀病毒腹瀉而住院，總計(jì)約5.5萬(wàn)名兒童；歐洲有1/4的同齡兒童因此病住院。美國(guó)為輪狀病毒腹瀉承擔(dān)的直接醫(yī)療費(fèi)用每年高達(dá)56400萬(wàn)美元。此外，輪狀病毒（RV）也是醫(yī)院內(nèi)感染性腹瀉的常見(jiàn)病原。

    2. 輪狀病毒（RV）流行株的多樣性

    輪狀病毒（RV）的多種血清型可感染人類，感染后產(chǎn)生的自然保護(hù)作用與血清中的中和抗體有關(guān)，也與血清和糞便中特異的IgA有關(guān)。輪狀病毒（RV）的外殼結(jié)構(gòu)蛋白VP4、VP7具有中和抗原活性，刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。VP7為糖蛋白、含量豐富，系主要抗原，依其抗原性不同區(qū)分的血清型稱之為G型；VP4為蛋白酶敏感蛋白（Protease-sensitive protein），含量少，系次要抗原，但具重要致病性，按其抗原性區(qū)分的血清型稱之為P型。

    病毒分型采用PCR和免疫擴(kuò)散法。近年來(lái)很多研究采用PCR法，其可以常規(guī)鑒定P基因型，并能對(duì)ELISA法不能分型的G血清型作進(jìn)一步分型，使人們對(duì)輪狀病毒（RV）的特征認(rèn)識(shí)得更加充分。

    VP7的基因分型與血清分型相關(guān)性好，至今已發(fā)現(xiàn)14種血清型，其中G1-4，5，6，8-10，12在人類中存在。多項(xiàng)研究證實(shí)，G1-4血清型在人群中最流行，占71%～97%。P型分型較復(fù)雜，VP4的基因分型與血清分型相關(guān)性差，因而P型有時(shí)有2個(gè)標(biāo)識(shí)，如PIA[8]（方括號(hào)內(nèi)為基因型，在血清型之后）。目前已有20種P基因型或血清型被描述，在人類只有8種，以P[4]、P[8]占大多數(shù)，且和G1-4血清型組合機(jī)率最高。1996年，Gentsch等對(duì)全球2700份輪狀病毒（RV）株的分型結(jié)果作了總結(jié)，顯示P[8]G1占53%，P[8]G3占5.4%、P[8]G4占14.3%、P[4]G2占10.7%，共計(jì)83.4%[14]。來(lái)自印度、巴西的研究資料有所不同：在印度，P[6]G9 輪狀病毒（RV）株較常見(jiàn)，占第二位；在巴西，P[8]G5 輪狀病毒（RV）株較常見(jiàn)，占第三位。最近在孟加拉國(guó)，P[6]G9 輪狀病毒（RV）株流行。美國(guó)1998年的公布資料也提示，P[6]G9 輪狀病毒（RV）株為第四位流行株，占5.5%,次于P[8]G1（66.4%）、P[4]G2（8.3%）、P[8]G3（6.9%）輪狀病毒（RV）株。這些輪狀病毒（RV）株檢出率的升高，說(shuō)明以往診斷不全面，或者近年人群中出現(xiàn)新的輪狀病毒（RV）流行株。

    3. 輪狀病毒腹瀉的預(yù)防與控制

    輪狀病毒腹瀉是全世界所面臨的問(wèn)題，尤其在發(fā)展中國(guó)家，該疾病直接關(guān)系到兒童的生存。早在1985年，WHO就提出要發(fā)展安全有效的輪狀病毒（RV）疫苗用以控制腹瀉病。

    疫苗的研制始于80年代初，早期的疫苗為動(dòng)物源性疫苗。由于人與?；蚝锏葎?dòng)物的輪狀病毒（RV）擁有相同的組抗原，且異源性保護(hù)在動(dòng)物模型被證實(shí)，因此疫苗研制者試圖通過(guò)減毒的病毒免疫預(yù)防人類輪狀病毒（RV）感染。牛RIT4237、恒河猴MMUI8006、牛WC3等常作為候選毒株制成疫苗，在發(fā)達(dá)國(guó)家現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，效果令人滿意；而在發(fā)展中國(guó)家包括岡比亞、盧旺達(dá)、秘魯、中非等地則效果不佳，并且這種異源性疫苗對(duì)受試者缺乏持續(xù)的保護(hù)作用。人類輪狀病毒（RV）也曾用于疫苗研制，但其經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)后仍具有一定的致病性，進(jìn)一步在低溫下傳代減毒后免疫原性很差，故人類輪狀病毒（RV）疫苗的研制很快被中斷。

    根據(jù)病毒型特異性免疫（如同源性免疫）比異源性免疫更具保護(hù)效果，80年代末、90年代初以后應(yīng)用基因重組技術(shù)，人工合成新的輪狀病毒（RV）毒株，對(duì)疫苗的發(fā)展起到極大的推動(dòng)作用。單價(jià)牛-人、恒河猴-人輪狀病毒（RV）重組疫苗經(jīng)歷了較長(zhǎng)的發(fā)展史，它們?cè)诓煌脑囼?yàn)場(chǎng)地保護(hù)效果差異很大，原因在于不同地區(qū)流行的輪狀病毒（RV）血清型有所不同。為了擴(kuò)大疫苗的抗原特異性，對(duì)多種輪狀病毒（RV）血清型產(chǎn)生良好的保護(hù)效果，有學(xué)者發(fā)展了多價(jià)重組疫苗。他們研制的四價(jià)牛WC3 輪狀病毒（RV）重組疫苗（WC-QV）包含G1-3。P[8]血清型抗原，在美國(guó)多中心實(shí)驗(yàn)中，保護(hù)輪狀病毒腹瀉的效果達(dá)67%，但接種疫苗的兒童組輕型腹瀉的發(fā)生率較安慰劑組高7.9%，目前未獲批準(zhǔn)使用。Wyeth研制的四價(jià)RRV-TV疫苗，在美國(guó)、芬蘭、委內(nèi)瑞拉的臨床實(shí)驗(yàn)中顯示很好的免疫原性，對(duì)輪狀病毒腹瀉的保護(hù)效果為48%～68%，對(duì)重型輪狀病毒腹瀉的保護(hù)效果為75%～100%，效果可持續(xù)2年，副反應(yīng)輕，約1/3的嬰兒在口服第一劑疫苗3～4天后出現(xiàn)短暫的自限性發(fā)熱。RRV-TV商品名是“RotaShield”，為液體制劑，每劑市場(chǎng)價(jià)38美元，分3劑在嬰兒2、4、6月齡時(shí)口服，可以和DPT、Hib、OPT、HBV疫苗同時(shí)接種。1998年12月美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦常規(guī)使用該疫苗，現(xiàn)實(shí)目標(biāo)是預(yù)防重型輪狀病毒腹瀉。

    輪狀病毒（RV）預(yù)防接種計(jì)劃可為社會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)效益，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美兒童如按時(shí)接種輪狀病毒（RV）疫苗，在5歲以下兒童中，將有108萬(wàn)名兒童免患腹瀉，13名兒童免于死亡；若按疫苗單劑批發(fā)價(jià)20美元計(jì)算，疫苗將為社會(huì)節(jié)約2.96億美元，如芬蘭96%兒童接種該疫苗，將為其社會(huì)節(jié)約110萬(wàn)美元。疫苗更大的好處是防止發(fā)展中國(guó)家兒童死于腹瀉病。如果疫苗在非洲合理使用，每年將挽救17～21萬(wàn)名兒童的生命。

    4.問(wèn)題與展望

    雖然RRV-TV疫苗已獲得使用，疫苗的研制仍在繼續(xù)，發(fā)展新一代更高效、更廉價(jià)、腸道外接種的疫苗是將來(lái)的方向。至今，輪狀病毒（RV）的免疫保護(hù)機(jī)制尚未被徹底闡明，仍缺乏可靠的血清學(xué)免疫指標(biāo)預(yù)測(cè)疫苗的保護(hù)力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輪狀病毒（RV）結(jié)構(gòu)蛋白VP6和非結(jié)構(gòu)蛋白NSP4可能誘導(dǎo)免疫保護(hù)反應(yīng)，這些問(wèn)題的闡明將為人們研制更好的疫苗提供科學(xué)依據(jù)。目前正在研制的新一代疫苗包括病毒樣顆粒（VLPs）亞單位疫苗、DNA疫苗可望用于人類。前者由牛RF株VP2、猴SA11株VP4、VP6、VP7結(jié)構(gòu)蛋白基因在桿狀病毒系統(tǒng)重組后表達(dá)，形成G1VP2/4/6/7或2/6/7VLPs,經(jīng)肌肉注射接種；后者含有鼠輪狀病毒（RV）結(jié)構(gòu)蛋白VP4、VP6或VP7，經(jīng)皮下注射接種，兩種疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示有效。

    輪狀病毒（RV）疫苗的推廣應(yīng)用使預(yù)防并控制全世界兒童輪狀病毒腹瀉的目標(biāo)跨出了重要一步，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，疫苗將主要在發(fā)展中國(guó)家使用。疫苗的最終目標(biāo)是列入WHO擴(kuò)大免疫規(guī)劃中去。