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病例匯報

患者，男，43歲，因“進(jìn)食梗阻感進(jìn)行性加重1個多月”于2020-01-07入院?；颊?個多月前無明顯誘因下出現(xiàn)進(jìn)食梗阻感，無惡心嘔吐，無嘔血黑便等，癥狀逐漸加重，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。2019-12-30查胃鏡示：距門齒28-35cm可見半環(huán)隆起病變。胃鏡病理示：（食管）鱗狀細(xì)胞癌。PET/CT示：食管中下段管壁增厚伴FDG代謝增高，考慮食管癌(SUV=10.1)。降主動脈左側(cè)旁有腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移(SUV=6.5);上腹部胃竇旁有腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移(SUV=7.5):縱隔內(nèi)及兩側(cè)肺門有增大淋巴結(jié)，F(xiàn)DC代謝稍增高，考慮反應(yīng)性增生。入院后，完善相關(guān)檢查。2020-01-08胸部+上腹部增強CT示：食管中下段管壁不規(guī)則增厚，外膜面稍模糊，考慮食管癌，右上氣管食管溝、縱隔、病灶周圍、主動脈左后方多發(fā)淋巴結(jié)。雙側(cè)胸膜稍增厚,圖1。2020-01-08病理會診示：（食管）鱗狀上皮重度異型增生、癌變。PD-L1CPS=15。心超、心電圖、肺功能、頸部+鎖骨上超聲、喉鏡等未見明顯異常。 初步診斷：食管鱗癌，胸中下段，胃竇旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，G1,cT3N2Ml,VB期(UCC第八版，2017)。

圖1.胸部CT增強

第一次MDT討論與治療情況

胸外科：食管鱗癌診斷明確，制定治療方案最重要的就是明確分期。該患者的疾病分期的要點在于腹部淋巴結(jié)。若該淋巴結(jié)為陽性，則分期為IVA期，無手術(shù)指征。肺部結(jié)節(jié)較小，難以一一穿刺活檢；另外，主動脈左后方的淋巴結(jié)位置不屬于食管癌的區(qū)域淋巴結(jié)。若該淋巴結(jié)為陽性，雖不影響分期，但會影響治療方案的確定。該淋巴結(jié)不在食管癌的常規(guī)淋巴引流范圍內(nèi)，雖然考慮轉(zhuǎn)移的可能性大，仍有可能是因其他因素導(dǎo)致良性淋巴結(jié)腫大。綜上所述，可以先進(jìn)行內(nèi)科全身治療，通過治療后結(jié)合原發(fā)病灶、淋巴結(jié)的變化情況，對腹腔和主動脈后方淋巴結(jié)性質(zhì)進(jìn)行判斷。

腫瘤內(nèi)科：在全球范圍內(nèi)，每年食管癌可導(dǎo)致超過50萬患者死亡，其中，食管鱗癌患者的占比為85%。對于轉(zhuǎn)移性或晚期ESCC患者，既往標(biāo)準(zhǔn)的治療為氟尿嘧啶類聯(lián)合順鉑，但一線化療給患者帶來的總生存獲益有限。2020年ESM0公布了KEYNOTE590Ⅲ期、隨機雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果，評估帕博利珠單抗(P)聯(lián)合化療(C)與化療作比較應(yīng)用于晚期食管癌一線治療中的效果。PD-L1CPS≥10的食管鱗癌中，P+C組的主要終點0S顯著獲益(13.9個月vs8.8個月；P<0.0001;HR=0.57);在食管鱗癌人群中，P+C組顯著獲益（中位0S:12.6個月vs9.8個月；P=0.0006; HR=0.72);在全人群中，P+C組的生存時間亦明顯獲益（中位0S:12.4個月vs9.8個月；P<0.0001;HR=0.73)。一線帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，在OS、PFS和ORR的提升方面均有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。2021年CSC0和NCCN指南都將帕博利珠單抗聯(lián)合化療納入一線標(biāo)準(zhǔn)治療。在化療方案的選擇上，國內(nèi)的方案多選擇紫杉類聯(lián)合鉑類，其有效率與氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類相仿，臨床應(yīng)用上更為方便，也是CSC0指南的推薦之一。2021年更是有更多的免疫聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌的一線治療數(shù)據(jù)。該患者有晚期食管鱗癌，CPS大于10，有條件可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案，化療方案可選用氟尿嘧啶類/紫杉醇類聯(lián)合鉑類。

放療科：患者有晚期食管中下段癌，PS的評分為0-1分，由于存在左后下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期為ⅣA期，手術(shù)無法做該處淋巴結(jié)的清掃，但可以為一個照射野所包含，建議行同步放化療。另外，PD-L1CPS=15,根據(jù)KEYNOTE590等臨床試驗的報道結(jié)果，也可以進(jìn)行免疫治療聯(lián)合化療，后續(xù)根據(jù)免疫聯(lián)合化療效果進(jìn)行根治性放療。

治療情況 患者于2020-01-09、2020-02-01接受2周期化療聯(lián)合免疫治療：白蛋白結(jié)合型紫杉醇200mg靜滴d1、8,卡鉑注射液570mg靜滴dl,帕博利珠單抗200mg靜滴dl,Q3W。2020-02-24復(fù)查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復(fù)查，對照2020-01-08CT:①食管下段病灶，較前縮?。嚎v隔多發(fā)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，較前縮小。②胃竇旁轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)，較前明顯縮小，見圖2。療效評價：PR。

圖2.胸部CT增強復(fù)查

第二次MDT討論與治療情況

胸外科：經(jīng)過內(nèi)科全身治療后，腫瘤及縱隔淋巴結(jié)均縮小明顯。腹腔淋巴結(jié)和胸主動脈后方淋巴結(jié)亦有縮小，提示該患者分期為ⅣA期，無手術(shù)指征。 腫瘤內(nèi)科：患者接受2周期免疫聯(lián)合化療后復(fù)查療效為PR,后續(xù)繼續(xù)原方案聯(lián)合治療最多6周期，后續(xù)進(jìn)行免疫維持治療。

放療科：接受免疫聯(lián)合化療后食管病灶及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均縮小明顯，根據(jù)KEYNOTE590等臨床試驗的結(jié)果可以繼續(xù)行免疫聯(lián)合化療，也可以進(jìn)行胃鏡PET/CT等影像學(xué)評價，及時選擇根治性放療。若經(jīng)過免疫聯(lián)合化療后食管及縱隔病灶均出現(xiàn)臨床CR,則后續(xù)是否需要繼續(xù)治療暫無定論。根據(jù)CROSS等研究結(jié)果，即使出現(xiàn)了pCR的療效，后續(xù)仍有相當(dāng)比例的患者可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。因此，在此前提下，建議患者接受放療以提高局部控制率。

治療情況

患者于2020-02-25接受原方案第3周期化療聯(lián)合免疫治療后，出現(xiàn)了Ⅱ度骨髓抑制，血小板偏低，予特比澳等治療后好轉(zhuǎn)?？紤]患者的耐受性，決定行序貫放化療。于2020-03-16至2020-04-21予食管病灶及縱隔、雙鎖骨上區(qū)淋巴引流區(qū)調(diào)強根治性放療劑量為50.4Gy/28次。自2020-05-11至2020-06-22再按原方案行3周期化療聯(lián)合免疫治療?；颊哂?020-06-29查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復(fù)查，對照前片：①食管中下段不均增厚；縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，均與前相仿。②原片中胃竇旁淋巴結(jié)，目前已不明顯。療效評價：PR。

第三次MDT討論與治療情況

放療科：經(jīng)過免疫治療聯(lián)合化療序貫放療后，影像學(xué)療效評價為PR，后續(xù)該如何治療自前仍無定論，是否需要免疫維持治療仍然有待Ⅲ期隨機對照臨休試驗的結(jié)果，由于該患者治療前的PD-1CPS=15,其為相對高表達(dá)患者，理論上能夠從免疫維持治療中獲益，因此，建議該患者進(jìn)行帕博利珠單抗免疫治療維持。

腫瘤內(nèi)科：患者接受6周期免疫聯(lián)合化療后復(fù)查療效為PR,根治性放療耐受良好，后續(xù)進(jìn)行免疫維持治療。

治療情況 患者于2020-07-16開始行帕博利珠單抗200mg靜滴Q3W治療。2020-09-16查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復(fù)查，對照前片2020-06-29CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿；縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，與前相仿。②考慮兩肺縱隔旁放射性炎癥，較前略明顯，復(fù)查。2021-02-23查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復(fù)查，對照前片2020-11-27CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿：縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，與前相仿。②考慮兩肺縱隔旁放射性炎癥，復(fù)查。患者于2021年4月開始自覺出現(xiàn)胸悶氣急情況，并逐漸加重，遂再至我院就診。2021-05-20查胸腹部增強CT,食管癌化療后復(fù)查，對照前片2021-02-23CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿；縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，與前相仿。②兩肺多發(fā)斑片影，考慮炎癥，范圍較前明顯增大，建議復(fù)查，見圖3。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)未見明顯異常。

圖3.胸部CT復(fù)查：雙肺新出大片狀磨玻璃影

第四次MDT討論與治療情況

影像科：食管癌化放療后在免疫維持治療中復(fù)查，對比放療后的一系列CT片，雙肺新出大片狀磨玻璃影，以雙肺內(nèi)中帶為主，邊界模糊；結(jié)合患者的治療史及臨床癥狀、實驗室檢查，綜合考慮免疫性肺炎的可能性大。

放療科：患者放療后出現(xiàn)呼吸困難，既往又使用過免疫藥物，因此需要考慮免疫治療相關(guān)肺炎合并放射性肺炎的可能。從影像學(xué)診斷看，間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)明顯，治療上暫停使用免疫治療藥物。其次，激素的使用也是必要的，常規(guī)使用1-2mgkg的強的松劑量，注意體溫、痰培養(yǎng)等情況，若合并細(xì)菌感染，也需要使用廣譜抗生素進(jìn)行治療。

腫瘤內(nèi)科：患者在免疫治療1年3個月后出現(xiàn)肺炎，結(jié)合影像和實驗室檢查考慮免疫相關(guān)性肺炎。根據(jù)免疫相關(guān)性肺炎不良事件的評級標(biāo)準(zhǔn)，該患者有呼吸道癥狀，CT提示當(dāng)肺炎不超過50%肺實質(zhì)的，可評為G2,治療上應(yīng)暫停免疫治療，靜滴甲基潑尼松龍1-2mg/kg,治療48-72h后，癥狀有改善，激素在4-6周內(nèi)按照每周5-10mg逐步減量。患者有明顯的感染癥狀，暫不需加用抗生素治療。

治療情況 患者于2021-05-21開始予甲強龍60mg靜滴QD治療。治療后胸悶氣急的表現(xiàn)較前好轉(zhuǎn)。2021-05-31復(fù)查胸部CT,食管癌化療后復(fù)查，對照前片2021-05-20CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿；縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，與前相仿。②兩肺多發(fā)斑片影，考慮炎癥，局部較前吸收，見圖4。遂予出院，甲強龍40mg口服QD,囑每5天減量4mg。后患者已逐步減量并停用激素治療。用藥1個月后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查CT:肺炎已完全被吸收。后續(xù)患者未繼續(xù)接受免疫治療，定期復(fù)查。

總結(jié)

同步放化療是局部晚期不可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，由于以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療藥物的廣泛應(yīng)用，在同步放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合兔疫抑制劑的研究目前正在開展之中，聯(lián)合模式包括誘導(dǎo)免疫加同步放化療、放化療同步免疫藥物以及同步放化療后序貫免疫維持，究竟哪種模式更加合適，有待這些研究結(jié)果的公布。免疫治療聯(lián)合放療需要警惕放射性肺炎的發(fā)生，免疫藥物的加用有可能增加肺炎的發(fā)生概率，但是根據(jù)局部晚期非小細(xì)胞肺癌PACIFIC的研究結(jié)果，同步放化療后序貫免疫維持不增加放射性肺炎的發(fā)生概率。一旦發(fā)生肺炎，暫停使用免疫治療藥物和放療是首先需要考慮的，待肺炎治療后恢復(fù)至I級后是否能夠繼續(xù)免疫治療需要充分評價肺炎的風(fēng)險和患者的獲益程度。