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    腫瘤難治，原因在于化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用也很大，正所謂"殺敵一千，自損八百",病人最后都是無法耐受化療藥物的毒性，而 喪失治愈的機(jī)會(huì)。如果能夠?qū)⒍拘院艽蟮幕熕幬锇邢蛩腿氲侥[瘤細(xì)胞，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不對(duì)正常細(xì)胞造成損害，那么很多腫瘤患者將得以治愈，從而徹底改 變腫瘤的絕癥局面。

    7月12日，國際化學(xué)類頂級(jí)刊物《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）刊登了浙江大學(xué)藥學(xué)院陳樞青課題組在抗腫瘤新藥設(shè)計(jì)上的重要研究成果，該論文全部研究工作均由浙大師生在國內(nèi)完成，標(biāo)志著該課題組的 研究水平進(jìn)入了國際前沿。另一篇抗腫瘤新藥設(shè)計(jì)的論文也于8月1日在國際重要刊物《新藥研究》（Investigational New Drugs）在線發(fā)表。

    XDC概念的提出

    抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug conjugates, ADC）俗稱"生物導(dǎo)彈",是利用抗體獨(dú)特的靶向性質(zhì)和細(xì)胞毒極強(qiáng)的藥物偶聯(lián)設(shè)計(jì)的一種抗腫瘤新藥，能夠精準(zhǔn)地將藥物富集在腫瘤組織，從而在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒有毒性。2013年2月22日，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了羅氏制藥公司的T-DM1上市，使ADC的研究成為抗腫瘤藥物領(lǐng)域的熱點(diǎn)。但是，抗體藥物分子量很大，很多實(shí)體瘤不容易到達(dá)，制備困難，成本昂貴。因此，尋找合適的靶向載體仍然是一個(gè)亟待研究的關(guān)鍵性問題。

    陳樞青教授課題組與浙江海正藥業(yè)股份有限公司合作，致力于新型ADC的設(shè)計(jì)研究，最先提出"X"DC的概念，其中"X"代表所有可以靶向腫瘤細(xì)胞的分子，包括抗體和其他類型的分子。他們創(chuàng)新性地利用腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand, T**L）能夠與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合后被腫瘤細(xì)胞快速內(nèi)吞的特性，設(shè)計(jì)了一種新穎的T**L-MMAE偶聯(lián)物（原理見示意圖1），研究顯示該偶聯(lián)物具有很好的特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，論文近日發(fā)表在材料類頂級(jí)期刊 《Advanced Materials》 （IF=14.8）上。該論文從設(shè)計(jì)、合成、機(jī)理、體外活性評(píng)價(jià)和靶向?qū)嶒?yàn)等方面對(duì)T**L-MMAE偶聯(lián)物進(jìn)行了全面描述，表明該新型配體-藥物偶聯(lián)物可作為靶向抗腫瘤藥物的前景，從而拓寬了ADC藥物"彈頭"的選擇范圍，詮釋了"X"DC概念的正確性。尤其所選擇的T**L不僅本身具有抗腫瘤作用，還具有分子量小，易于透過血管，內(nèi)吞性能好，制備簡單，成本較低等優(yōu)點(diǎn)，為其進(jìn)一步的新藥研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，也為ADC理論的擴(kuò)展做出了貢獻(xiàn)。

    在該研究組的另一項(xiàng)研究中，他們利用抗CD20抗體偶聯(lián)小分子毒素（原理見示意圖2），也取得了驚人的特異性抗腫瘤效果。不僅可以發(fā)現(xiàn)毒素分子全部定位在腫瘤組織，還可以檢測(cè)到植入動(dòng)物的腫瘤全部消失，這樣的抗腫瘤效果在通常藥物試驗(yàn)中極為罕見。這種藥物一旦批準(zhǔn)上市，可以在不損害患者正常細(xì)胞的同時(shí)，大量殺滅腫瘤細(xì)胞，為腫瘤治療帶來光明的前景。


    這些研究成果已經(jīng)申請(qǐng)發(fā)明專利3項(xiàng)，進(jìn)一步開發(fā)可望進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

    陳樞青教授介紹生物探索采訪

    問：X可看成抗腫瘤藥物的彈頭，據(jù)您所知有多少種其它分子（作為X）治療腫瘤？

    陳樞青教授：國際上目前正在研究的都是用抗體作為導(dǎo)向分子，因此叫ADC.我們認(rèn)為不僅是抗體，其他具有特異定向作用的分子也可以用作小分子毒素的載體，如受體的特異性配體等，只要它們具有定向性和內(nèi)吞性兩個(gè)功能。為了驗(yàn)證這個(gè)理論，我們選擇了T**L,并對(duì)其定向性和內(nèi)吞性進(jìn)行了研究，確定其具有這些特性之后，才進(jìn)行了我們發(fā)表在Advanced Materials的研究工作，目的是擴(kuò)大小分子毒素載體的可選擇范圍，以促進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域的快速發(fā)展，滿足臨床對(duì)高效低毒抗腫瘤新藥的需求。由于這類靶向性藥物也稱之為ADC,就有些名不副實(shí)，因此，我們提出了"X"DC的概念，翻譯成中文最合適是靶向毒素偶聯(lián)物。

    問：靶向毒素偶聯(lián)物走向臨床需要在哪些方面優(yōu)化，才能取得像抗體偶聯(lián)藥物一樣的研究地位？

    陳樞青教授：榜樣的作用是無窮的，只要有一個(gè)這類藥物率先上臨床，就會(huì)有大量研究者發(fā)現(xiàn)其潛力所在，蜂擁而上。

    問：靶向毒素偶聯(lián)物相比于抗體偶聯(lián)藥物具有哪些優(yōu)勢(shì)或缺點(diǎn)？

    陳樞青教授：優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在這些靶向毒素偶聯(lián)物的分子量比抗體偶聯(lián)藥物小，易于到達(dá)腫瘤部位，易于被內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，尤其是針對(duì)實(shí)體瘤，估計(jì)治療效果會(huì)比較好。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是比抗體易于生產(chǎn)，可降低成本，讓更多患者得到治療。我估計(jì)缺點(diǎn)也是因?yàn)槠漭^小的分子量，可導(dǎo)致體內(nèi)半衰期較短，這個(gè)問題需要在臨床試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)毒性和療效的情況選擇給藥頻率。

    問：這項(xiàng)技術(shù)為腫瘤治療帶來非常光明的前景，我們非常關(guān)切地想知道，這項(xiàng)技術(shù)研制的藥物何時(shí)能應(yīng)用于臨床？老百姓什么時(shí)候能享受到這一好處？

    陳樞青教授：為了保證新藥的安全性和有效性，需要做大量的規(guī)范性試驗(yàn)。常規(guī)情況下臨床前研究至少需要2-3年，臨床研究需要3-5年，遇到特殊情況時(shí)間會(huì)更長。

    問：根據(jù)Citeline數(shù)據(jù)，目前世界范圍內(nèi)的ADC藥約有145種，其中30種正處于積極開發(fā)狀態(tài)。從疾病的角度來看，面向乳腺癌的ADC藥的臨床試驗(yàn)數(shù)目最多，其次是非霍奇金氏淋巴瘤及頭頸癌，那您這種方法特別適用于哪些癌癥？能夠殺傷哪種類型的腫瘤細(xì)胞？

    陳樞青教授：根據(jù)腫瘤的生長部位來分類腫瘤，目前來看已經(jīng)過時(shí)了，我覺得根據(jù)腫瘤標(biāo)志物來分類更科學(xué)，更適合醫(yī)生選擇藥物。靶向毒素偶聯(lián)物和抗體偶聯(lián)藥物一樣，要針對(duì)腫瘤的特異性標(biāo)志物來選擇治療的腫瘤。