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    在兒科重癥病房（PICU）或是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）工作，最讓人頭痛的，就是細(xì)菌耐藥的問(wèn)題，以及耐藥菌的抗生素選擇問(wèn)題。作此文，主要是希望讓大家能對(duì)PICU及NICU的耐藥菌分布及藥物的使用有一個(gè)較為直接的了解。

    大家知道，凡是住PICU或NICU中的患兒，往往病情較重，免疫力較為低下，加之侵入性操作過(guò)多（抽血、插管、機(jī)械通氣、引流管、吸痰……），導(dǎo)致細(xì)菌的感染率極高。尤其再加之許多醫(yī)院的PICU及NICU對(duì)細(xì)菌的特性及藥物的特性一知半解，從而導(dǎo)致抗生素濫用，極易引發(fā)大量的耐藥菌滋生。隨著PICU及NICU的治療水平日益提高，了解耐藥菌的特性及抗生素藥物的選擇，已經(jīng)提到了一個(gè)很重要的議事日程上。

    目前在PICU，不斷出現(xiàn)的耐藥菌株已經(jīng)成為一個(gè)棘手的問(wèn)題，受到廣泛重視。70%以上引起感染的病原菌對(duì)至少一種抗生素產(chǎn)生耐藥。Kollef等報(bào)道不適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煵坏珜?dǎo)致細(xì)菌耐藥產(chǎn)生，而且增加了肺部感染，以及嚴(yán)重感染的病死率。不正確的使用抗生素使得PICU的感染越來(lái)越難以控制，最終會(huì)導(dǎo)致抗感染治療的失敗，不僅浪費(fèi)大量的醫(yī)療資源，還會(huì)提高重癥感染患兒的病死率。

    一、耐藥菌的分布情況

    全面了解和掌握細(xì)菌分布及耐藥性的變化，對(duì)PICU內(nèi)抗生素的準(zhǔn)確使用具有重大的指導(dǎo)意義。目前臨床治療中較為棘手的耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）或凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS），產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和（或）AmpC酶的肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌等。這些細(xì)菌對(duì)目前臨床上使用的大部分常用抗生素均有較高的耐藥性，且部分細(xì)菌可將耐藥性傳播給其他細(xì)菌，給臨床治療帶來(lái)極大的困難，是名副其實(shí)的“超級(jí)細(xì)菌”。

    在PICU及NICU中，又以革蘭氏陰性耐藥菌的感染率為高。位列感染率最高前五位的革蘭氏陰性耐藥菌分別是：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌、大腸埃希菌。近年來(lái)革蘭氏陽(yáng)性菌感染有上升趨勢(shì)，以CNS和金黃色葡萄球菌為主；真菌的檢出率也在逐年上升。陽(yáng)性菌位列前三的分別為：凝固酶陰性葡萄球菌屬（CNS）、金黃色葡萄球菌、腸球菌。重慶兒童醫(yī)院報(bào)道在分離菌株中，革蘭氏陰性菌占優(yōu)勢(shì)，為76.2%，革蘭氏陽(yáng)性菌占16.4%。

    PICU及NICU的許多因素能導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)，尤其分離出細(xì)菌中革蘭氏陰性菌多且耐藥率高，與下列因素密切相關(guān)：患兒病情的危重，長(zhǎng)期大量聯(lián)合使用廣譜抗生素；多種有創(chuàng)診斷治療措施的應(yīng)用；醫(yī)務(wù)人員密切接觸，不嚴(yán)格實(shí)施感染防控等。

    二、主要細(xì)菌的耐藥機(jī)制

    都說(shuō)這些細(xì)菌是超級(jí)細(xì)菌，那么它們究竟是如何耐藥的？我覺(jué)得這個(gè)問(wèn)題有必要搞清楚，所謂知己知彼，百戰(zhàn)不殆。

    首先看葡萄球菌。目前的研究認(rèn)為，MRSA的主要耐藥機(jī)制為染色體介導(dǎo)的金黃色葡萄球菌表面的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生變化。PBP是抗生素與細(xì)菌結(jié)合的部位，介導(dǎo)細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中肽聚糖的交聯(lián)，敏感金黃色葡萄球菌細(xì)胞表面存在四種PBPs，與β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素有較高的親和力，能共價(jià)結(jié)合與β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的活動(dòng)位點(diǎn)上，失去活性導(dǎo)致細(xì)菌死亡。而MRSA產(chǎn)生一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白——PBP2a，對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物親和力很低，在β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素存在的條件下，正常PBP與抗生素結(jié)合，失去介導(dǎo)細(xì)胞壁合成的作用，而PBP2a仍能發(fā)揮作用，完成細(xì)胞壁的合成，使得細(xì)菌得以生存，從而產(chǎn)生耐藥。這種耐藥甚為棘手，屬于天然耐藥。普通抗生素及酶抑制劑對(duì)其無(wú)效。

    再看腸球菌。腸球菌由于耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，大致包括：產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶、染色體介導(dǎo)的青霉素結(jié)合蛋白PBPs改變、質(zhì)粒介導(dǎo)的氨基糖苷滅活酶等……簡(jiǎn)直是個(gè)全才。所以其耐藥率極高極高。近年來(lái)尤其令人擔(dān)憂的是D-丙氨酸-D-丙氨酸五肽末端改變介導(dǎo)的萬(wàn)古霉素耐藥，可能使腸球菌感染成為人類(lèi)的不治之癥，特別是屎腸球菌。

    大腸埃希菌和克雷伯菌屬。自20世紀(jì)80年代初期在法國(guó)首先發(fā)現(xiàn)ESBLs的大腸埃希菌和克雷伯菌以來(lái)，產(chǎn)酶株逐漸增加，成為格蘭陰性桿菌耐藥問(wèn)題的新挑戰(zhàn)。其耐藥機(jī)制在于，它們產(chǎn)生的超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）可以水解所有第三代頭孢菌素包括一直比較耐酶的頭孢他定和單酰胺類(lèi)抗生素如氨曲南。它們僅對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭霉素類(lèi)（代表藥物為頭孢西?。┍３州^高敏感性。此外，產(chǎn)AmpC酶的克雷伯菌屬及大腸埃希菌的報(bào)道也在日益增多，我們面臨著極為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

    銅綠假單胞菌屬，小名綠膿桿菌。這種細(xì)菌的可怕之處在于，高院內(nèi)感染率及高耐藥率，高致死率。若干年前昆明市延安醫(yī)院的兒科新生兒病房，就是由于這種細(xì)菌的爆發(fā)流行，導(dǎo)致一周之內(nèi)大量的新生兒死亡，從而對(duì)該院新生兒病房造成極為致命的打擊。最近西安一家醫(yī)院也報(bào)道出爆發(fā)流行，導(dǎo)致許多患兒死亡的情況。這個(gè)細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制，除了產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶之外，最可怕的一點(diǎn)是改變細(xì)胞外膜的通透性，讓通透性大幅度降低，并且輔以菌體蛋白結(jié)構(gòu)和功能的變化，使藥物不能到達(dá)有效部位。并且可以通過(guò)質(zhì)粒傳遞給子代。目前對(duì)它有較強(qiáng)殺滅作用的碳青霉烯類(lèi)及四代頭孢菌素，對(duì)其的敏感率也只在80%左右。阿米卡星略高些，為80~90%。

    三、我們的策略

    對(duì)診斷為細(xì)菌感染的患兒要盡快查明病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合病情特點(diǎn)、藥物的抗菌特點(diǎn)、患兒體內(nèi)代謝過(guò)程特點(diǎn)選擇與使用抗菌藥物，限定抗菌藥物用于治療細(xì)菌感染，感染控制后要及時(shí)停藥，不用于治療細(xì)菌污染或定植，限制萬(wàn)古霉素及廣譜抗菌藥物的使用，嚴(yán)格執(zhí)行結(jié)合重癥監(jiān)護(hù)病房病原學(xué)調(diào)查資料擬定的抗菌藥物使用管理方案，盡可能拔除各類(lèi)導(dǎo)管，同時(shí)采取如加強(qiáng)隔離及切斷傳播途徑等措施。

    抗生素選擇壓力是細(xì)菌耐藥的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，由于在PICU及NICU抗生素廣泛和不合理的使用，造成選擇壓力增加，使細(xì)菌耐藥率不斷上升。防止細(xì)菌耐藥需要“綜合治理”：①就臨床抗生素選擇而言，今年針對(duì)耐藥率特別是第三代頭孢菌素耐藥率上升提出必須改變重癥感染包括醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的抗生素治療策略，稱(chēng)策略性換藥或抗生素干預(yù)策略，就是根據(jù)藥敏學(xué)選擇敏感藥物，患者用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。②抗菌藥物的“輪休”，細(xì)菌一旦產(chǎn)生耐藥性，在停用有關(guān)藥物一段時(shí)間后，抗生素的選擇壓力就會(huì)消失，敏感性有可能逐步恢復(fù)。

    值得注意的是，有研究表明，住院天數(shù)的縮短，會(huì)大大降低院內(nèi)感染和耐藥菌出現(xiàn)的幾率。所以在重癥監(jiān)護(hù)病房病情好轉(zhuǎn)的患兒，應(yīng)及時(shí)盡早的轉(zhuǎn)出或出院。

    最好建立抗菌藥物耐藥日志，通過(guò)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，記錄每一個(gè)細(xì)菌的耐藥情況、出現(xiàn)時(shí)間等，對(duì)抗生素的選擇都有很大的裨益。