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　　淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)合其他淋巴組織的惡性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。NHL在全球最常見腫瘤中排第10 位，在中國最常見的腫瘤類型中排第11位。

　　近期一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，我國人群最常見的淋巴瘤類型是B 細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的66.3%。其中，彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）為最常見的亞型，占B 細(xì)胞NHL 的54%。

　　近年來，隨著靶向藥物利妥昔單抗（rituximab）的應(yīng)用，淋巴瘤的治療取得了突破性進(jìn)展，目前，DLBCL 患者的10 年總生存率可達(dá)44%。

　　然而，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者在接受化療或免疫抑制治療時可能會誘發(fā)HBV再激活。HBV再激活一方面會增加患者的肝炎發(fā)病率及相關(guān)病死率，另一方面可能會導(dǎo)致針對淋巴瘤的有效治療中斷，從而間接影響患者生存及預(yù)后。

　　我國是乙型肝炎中高流行地區(qū)，且淋巴瘤在我國也屬常見腫瘤之一，因此，淋巴瘤合并HBV感染者的HBV再激活問題值得高度重視。已有證據(jù)顯示，淋巴瘤患者接受預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活，但在目前國內(nèi)臨床實(shí)踐中，淋巴瘤合并HBV感染患者的管理仍亟待進(jìn)一步規(guī)范化。

　　為此，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織有關(guān)專家進(jìn)行了討論，在回顧大量國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國的實(shí)際情況，就淋巴瘤合并HBV感染患者的管理達(dá)成了共識意見，旨在為血液科、腫瘤科及相關(guān)專科的醫(yī)師提供臨床指導(dǎo)。

　　一、淋巴瘤合并HBV感染的相關(guān)問題

　?。ㄒ唬┝馨土龊喜BV感染的流行病學(xué)

　　我國屬于HBV感染中高流行地區(qū)。2006年的一項(xiàng)全國性調(diào)查顯示，1~60 歲人群中乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性率為7.2%，約占全球范圍內(nèi)HBV感染者的三分之一。

　　淋巴瘤患者的HBsAg陽性率（12%）較高，尤其是NHL患者（12%~30%），明顯高于一般人群（7%）。B細(xì)胞NHL患者的HBsAg陽性率（30%）顯著高于T細(xì)胞NHL患者（20%）和其他腫瘤患者（15%）；DLBCL 和濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）患者的HBsAg 陽性率分別為25%~61%和20%~40%。

　　HBsAg 是HBV 現(xiàn)癥感染的標(biāo)志，而乙肝核心抗體（抗-HBc）為是否經(jīng)歷過HBV感染的標(biāo)志。血清HBsAg 持續(xù)陽性達(dá)6 個月即可診斷為慢性HBV感染。

　　參照中國《慢性乙型肝炎防止指南（2010 年版）》，嬰幼兒期感染HBV 的自然史一般可劃分為4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）**期和再活動期。

　　非活動性或低（非）**期患者的肝組織內(nèi)仍有HBV DNA存在，在免疫抑制及化療時可發(fā)生HBV再激活。此外，部分既往HBV感染患者表現(xiàn)為血清HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性、HBV DNA不可測，在接受引起免疫抑制治療時也可能發(fā)生HBV再激活。

　　DLBCL患者中HBsAg陰性/抗-HBc陽性的比例為20%~44%，因此，HBsAg陰性淋巴瘤患者發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險也應(yīng)當(dāng)引起重視。

　?。ǘ〩BV再激活相關(guān)問題

　　1.HBV再激活的定義：

　　迄今為止，各主要指南所采用的HBV再激活定義不盡相同。美國肝病學(xué)會（AASLD）在2009 年更新的慢性乙型肝炎指南中將HBV再激活定義為“非活動性HBV攜帶者或HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性者再次出現(xiàn)活動性肝臟炎癥壞死”。

　　日本專家則于2012年建議：對于HBsAg陽性患者，將HBV再激活定義為HBV DNA超過基線水平10倍或乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽；對于HBsAg陰性患者，HBV再激活則定義為血清HBsAg 轉(zhuǎn)陽；對于基線HBV DNA 不可測的患者，HBV再激活的定義為血清HBV DNA可測到。

　　2.HBV再激活的發(fā)生率：

　　高達(dá)60%的腫瘤患者在接受化療時會發(fā)生HBV再激活，其中以淋巴瘤患者的HBV再激活率最高。在中國，HBsAg陽性的淋巴瘤患者接受化療時的HBV再激活率為21%~60%。

　　關(guān)于HBsAg陰性的淋巴瘤患者HBV再激活的發(fā)病率多為小樣本臨床報(bào)道，其范圍從2%~25%不等。

　　3.HBV再激活的危險因素：

　　接受化療的腫瘤患者發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險取決于多種因素，主要包括腫瘤的類型及所接受的治療方案、宿主因素、病毒學(xué)因素等。HBV再激活最常見于接受化療的淋巴瘤患者和造血干細(xì)胞移植后接受免疫抑制治療的患者。

　　其他腫瘤（包括乳腺癌、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌、小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)分泌性腫瘤等）患者也可能發(fā)生HBV再激活。治療方案可能影響宿主對病毒的免疫應(yīng)答，因此也是HBV 再激活的危險因素。

　　蒽環(huán)類和類固醇類藥物為HBV再激活的已知高危因素。曾有研究指出，類固醇藥物可通過HBV基因組中的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件直接**病毒**而增加HBV再激活的風(fēng)險。當(dāng)然，這也取決于患者免疫抑制的程度。

　　阿侖單抗（alemtuzumab）及利妥昔單抗可耗竭循環(huán)中的B細(xì)胞，尤其是前者還可耗竭T 細(xì)胞，從而導(dǎo)致機(jī)體抗HBV免疫失調(diào)，因而在HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性的患者也可引起HBV再激活。

　　目前已知可能導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物見表1。有關(guān)患者個體因素對HBV再激活的影響研究較少，但文獻(xiàn)報(bào)道男性與年齡較輕者較易發(fā)生HBV再激活。影響HBV 再激活發(fā)病率的病毒相關(guān)因素包括：治療前血清HBV載量、HBeAg/乙肝表面抗體（抗-HBs）狀態(tài)、ALT 水平及肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）等。

　　血清HBsAg陽性且化療前可檢測到HBV DNA的淋巴瘤患者，若不采用預(yù)防性抗病毒治療則發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險較高。然而，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，對于接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的患者，化療前采用預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活。

　　4.HBV再激活的臨床特點(diǎn)及預(yù)后：

　　HBV再激活的典型臨床表現(xiàn)為：化療期間或完成化療后出現(xiàn)血清HBV DNA水平升高，進(jìn)而出現(xiàn)ALT水平升高，并伴有不同程度的肝細(xì)胞損傷，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭；部分患者在出現(xiàn)肝炎臨床表現(xiàn)時，HBV DNA可能已降至不可測水平。

　　HBV再激活臨床表現(xiàn)不一，程度較輕者可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶增高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭征象。日本學(xué)者報(bào)道111 例淋巴瘤患者化療后發(fā)生HBV再激活并繼發(fā)肝炎的臨床預(yù)后如下：30%痊愈，22%緩解，1%發(fā)生肝硬化，7%未痊愈；其中31%發(fā)生重癥肝炎，病死率高達(dá)38%。

　　相比一過性感染或慢性乙型肝炎急性發(fā)作的患者，HBV再激活患者臨床上更傾向于表現(xiàn)為亞急性肝衰竭或遲發(fā)性肝衰竭，ALT水平較低，膽紅素及HBV DNA水平均較高。

　　HBV再激活相關(guān)病死率報(bào)道差異較大，其范圍為4%~89%［33-35］。淋巴瘤患者一旦發(fā)生HBV再激活，可影響淋巴瘤的治療及患者預(yù)后。在發(fā)生HBV再激活的淋巴瘤患者中，68%~71%化療延遲、中斷或提前終止，而未發(fā)生HBV再激活的淋巴瘤患者類似情況的發(fā)生率僅為19%~33%，因此，HBV再激活可能降低淋巴瘤患者的總生存率。已有肝臟疾病的患者更易發(fā)生潛在的疾病惡化，藥物引起的肝臟毒性反應(yīng)也會有所增加。

　　（三）國外有關(guān)淋巴瘤合并HBV感染的管理意見

　　1.淋巴瘤患者化療前HBV感染的篩查：

　　已有明確證據(jù)表明，預(yù)防性抗病毒治療可減少HBV再激活的風(fēng)險。因此，化療前識別HBV再激活的高風(fēng)險患者至關(guān)重要。亞太肝病學(xué)會（APASL）建議對所有接受免疫抑制治療或化療的患者進(jìn)行HBsAg 篩查，其他主要國際指南也建議對高?；颊呋蛩谢颊哌M(jìn)行篩查。

　　雖然不同指南一致認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行HBsAg 篩查，但對是否應(yīng)進(jìn)行其他血清標(biāo)志物和HBV DNA篩查尚未達(dá)成一致意見。

　　2.淋巴瘤合并HBV感染患者的抗病毒防止原則：

　　根據(jù)患者的不同病毒學(xué)狀況，預(yù)防化療期間HBV再激活的策略有所不同。目前所有指南均推薦化療前對HBsAg陽性患者采取預(yù)防性抗病毒治療。與HBsAg陽性患者相比，HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險較低，對這類患者也可采用化療前預(yù)防性抗病毒治療，但治療的成本效益可能不佳。

　　因此，有人建議對HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者監(jiān)測血清HBV DNA水平，一旦出現(xiàn)上升，則立即開始抗病毒治療。目前僅歐洲肝病學(xué)會（EASL）的慢性乙型肝炎指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的NHL指南和一項(xiàng)日本相關(guān)指南建議對這類患者進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。

　　中國《慢性乙型肝炎防止指南（2010版）》推薦在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者的HBV DNA和HBsAg，若轉(zhuǎn)陽則應(yīng)及時采取抗病毒治療。

　　對于伴有活動性乙型肝炎者，應(yīng)當(dāng)接受抗病毒治療，已經(jīng)開始治療者則應(yīng)繼續(xù)治療；因這類患者大多需要長期治療，故應(yīng)優(yōu)先考慮選擇強(qiáng)效、低耐藥的核苷（酸）類抗病毒藥物。

　　3.抗病毒治療方案：

　?、俨《舅幬锏倪x擇:

　　在有關(guān)化療患者預(yù)防HBV再激活的文獻(xiàn)中，所采用的藥物大多為拉米夫定（lamivudine），其安全性和有效性已得到證實(shí)。然而拉米夫定的主要問題是其耐藥率很高。

　　考慮到化療過程中HBV再激活患者的相關(guān)死亡率很高，因此推薦有條件者盡可能采用高效、低耐藥的抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防。恩替卡韋（entecavir）和替諾福韋酯（tenofovir disoprox）都為強(qiáng)效抗病毒藥物，且耐藥率極低，是頗具前景的預(yù)防用藥新選擇。

　　國內(nèi)一項(xiàng)近期研究表明，在HBsAg陽性淋巴瘤患者中，恩替卡韋比拉米夫定更能有效地預(yù)防HBV的再激活（HBV再激活率：0 比12.4%）。

　?、诓《局委煹膯蛹巴Ｋ帟r機(jī)：

　　各主要指南在預(yù)防用藥和停藥時機(jī)方面，尚無一致的推薦意見。HBsAg陽性的淋巴瘤患者HBV再激活通常發(fā)生在接受化療期間，而HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性的淋巴瘤患者，HBV再激活通常發(fā)生在停止化療之后（自末次化療給藥至肝炎發(fā)作的中位時間為9.6 周；發(fā)作最晚的病例報(bào)道為8.5 個月）。

　　因此，多數(shù)專家認(rèn)為抗病毒治療在化療結(jié)束后至少需維持6 個月。對于化療前已具有高水平病毒**的患者，其治療方案應(yīng)和慢性乙型肝炎患者一致。

　　4.患者監(jiān)測及隨訪：

　　對淋巴瘤合并HBV感染者，在化療期間及化療結(jié)束后應(yīng)密切監(jiān)測和隨訪，以評估病毒**水平、抗病毒治療效果和耐藥狀況，并調(diào)整治療方案。有研究表明，及時采取抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活，降低病毒**水平，明顯減輕肝損害程度。

　　然而，迄今為止僅NCCN 的NHL 指南（2013 更新版）對淋巴瘤合并HBV 患者明確建議在化療期間采用PCR法每月檢測1 次HBV DNA，而化療結(jié)束后每3 個月檢測1 次HBV DNA。

　　日本專家建議對HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性的淋巴瘤患者每月檢測1 次HBV DNA ，每月至少檢測1 次ALT、AST，并監(jiān)測至化療結(jié)束后至少1 年。

　　二、對淋巴瘤合并HBV感染患者管理的共識意見

　?。ㄒ唬〩BV再激活的定義

　　1. HBsAg 陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y或超過基線水平≥1 log10；②HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽。2. HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV 再激活：①血清HBsAg 轉(zhuǎn)陽；②血清HBVDNA由不可測變?yōu)榭蓽y。

　?。ǘ┗熐皩α馨土龌颊哌M(jìn)行HBV篩查

　　1. 對于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的淋巴瘤患者，應(yīng)檢測乙型肝炎血清標(biāo)志物（HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe 和抗-HBc）和肝功能試驗(yàn)。若患者血清HBsAg 陽性和（或）抗-HBc陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測血清HBV DNA。

　　2. 建議HBV DNA檢測結(jié)果統(tǒng)一使用IU/ml 表示，也可同時注明相應(yīng)拷貝/ml。HBV DNA 定量單位的換算：1IU/ml≈5~6 拷貝/ml，不同試劑盒轉(zhuǎn)換系數(shù)略有差異。HBVDNA水平不可測是指血清HBV DNA低于PCR 檢測下限。不同試劑盒的檢測下限不同，因此最好注明所使用試劑盒的檢測下限。

　　（三）淋巴瘤合并HBV感染者抗病毒防止的總體原則

　　1．對于HBsAg陽性者，應(yīng)在接受化療前開始抗病毒治療。如果患者已經(jīng)接受抗病毒治療，則應(yīng)繼續(xù)治療。建議肝病科或傳染病科醫(yī)師定期會診，根據(jù)抗病毒療效及耐藥情況及時調(diào)整和優(yōu)化抗病毒治療方案。

　　2. 對于HBsAg 陰性患者，若能保障患者對監(jiān)測的依從性，可以嚴(yán)密監(jiān)測，一旦HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y，則立即給予抗病毒治療；若不能進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，患者應(yīng)在接受化療前開始抗病毒治療。

　　考慮到目前的化療方案能夠有效控制淋巴瘤進(jìn)展，而一旦發(fā)生HBV再激活則會給患者帶來嚴(yán)重不良后果，因此鼓勵采取預(yù)防性抗病毒治療。

　　對于HBV再激活的高危人群，包括接受利妥昔單抗治療、造血干細(xì)胞移植或伴有肝硬化的患者，更應(yīng)積極采取抗病毒預(yù)防以減少HBV再激活風(fēng)險。

　　（四）淋巴瘤患者化療時HBV 再激活的抗病毒防止方案

　　1.抗病毒預(yù)防用藥：

　?、儆诨€HBV DNA≥2000 IU/ml和（或）預(yù)期療程>12 個月的患者，有條件者應(yīng)盡可能選用高效、低耐藥的抗病毒藥物，如恩替卡韋。在替諾福韋酯獲得慢性乙型肝炎治療的適應(yīng)癥獲批后，也可采用。另外也可選用拉米夫定或替比夫定（telbivudine）。

　?、趯τ诨€HBVDNA<2000 IU/ml 且預(yù)期療程≤12 個月的患者，可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷（酸）類抗病毒藥物。

　　2.啟動抗病毒預(yù)防的時機(jī)：

　　①于HBsAg陽性患者，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動化療同時給予抗病毒治療；對于HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性患者患者，若能保障患者對監(jiān)測的依從性，可以嚴(yán)密監(jiān)測，一旦HBV DNA水平可測則立即給予抗病毒治療；若不能嚴(yán)密監(jiān)測，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動化療的同時給予抗病毒治療。

　　②啟動化療前已經(jīng)出現(xiàn)明顯活動性乙型肝炎癥狀的淋巴瘤患者，應(yīng)積極采取抗病毒治療以控制病情?；顒有砸倚透窝椎亩x需同時滿足以下3 個條件：a：HBV DNA≥2000IU/ml；b：ALT≥2 倍正常上限值；c：排除由于淋巴瘤本身、藥物等其他原因所致的肝炎。在活動性乙型肝炎得到有效控制情況下，即HBV DNA<2000 IU/ml 且ALT<2 倍正常上限值，才可啟動可引起HBV再激活的高風(fēng)險治療方案。

　　3.抗病毒預(yù)防的停藥時機(jī)：

　?、儆诨€HBV DNA≥2000 IU/ml 的患者，建議肝病科或傳染病科醫(yī)師根據(jù)最新慢性乙型肝炎相關(guān)指南決定停藥時間；對于基線HBV DNA<2000 IU/ml 的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)6~12 個月。

　?、诟鶕?jù)患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素決定具體停藥時間。對于高危人群，如接受免疫化療、造血干細(xì)胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)12 個月；對于接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應(yīng)維持抗病毒治療。

　?。ㄎ澹┝馨土龊喜BV感染患者的監(jiān)測和隨訪

　　1. 化療期間嚴(yán)密監(jiān)測，停藥后密切隨訪，尤其注重停藥初期，以及時發(fā)現(xiàn)并處理病毒學(xué)突破。參照《慢性乙型肝炎防止指南（2010 年版）》，病毒學(xué)突破定義為在未更改治療方案的情況下，HBV DNA 水平比治療過程中最低點(diǎn)上升1log10值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可伴或不伴ALT升高。

　　2. 化療期間，所有患者應(yīng)至少每個化療周期檢測1 次乙型肝炎血清標(biāo)志物、HBV DNA和肝功能；化療結(jié)束后，所有患者應(yīng)至少每3 個月檢測1 次乙型肝炎血清標(biāo)志物、HBVDNA和肝功能。

　　3. 對于接受抗病毒治療的患者，應(yīng)定期請肝病科或傳染科醫(yī)師會診?？共《局委熃Y(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12 個月；對于未接受抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，化療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12 個月。

　　4. 若出現(xiàn)病毒學(xué)突破應(yīng)立即請肝病科或傳染科醫(yī)師會診，綜合評估患者病情，及時調(diào)整抗病毒方案?；熎陂g若出現(xiàn)肝衰竭傾向（如血清膽紅素快速上升、血清白蛋白或凝血酶原活動度動態(tài)下降），應(yīng)考慮調(diào)整淋巴瘤治療方案。