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廣東科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制基因

2014-12-16 11:38 閱讀:1745 來源:丁香園 作者:老* 責(zé)任編輯:老者
[導(dǎo)讀] 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,目前全球每年約有近 120 萬女性患乳腺癌,我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率以每年 3% 的速度遞增。

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,目前全球每年約有近 120 萬女性患乳腺癌,我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率以每年 3% 的速度遞增。

    不少國(guó)內(nèi)外名人罹患乳腺癌。香港女星汪明荃、**歌手蔡琴都曾患乳腺癌,所幸發(fā)現(xiàn)及時(shí),病情得到了控制。

    有的人卻沒這么好運(yùn)。2008 年 10 月,**歌手阿桑被查出患乳腺癌晚期,于 2009 年 4 月 6 日病逝;在《紅樓夢(mèng)》中飾演林黛玉而受觀眾喜愛的陳曉旭 2007 年 5 月 13 日因乳腺癌去世。

    為什么有些乳腺癌患者能“躲過一劫”,病情逐漸好轉(zhuǎn),但有些人卻沒那么幸運(yùn),因腫瘤轉(zhuǎn)移而危及生命?什么因素在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起到“推波助瀾”的作用?

    11 月 19 日,來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(下稱“中***院”)乳腺腫瘤醫(yī)學(xué)部的研究人員在線發(fā)布在著名雜志《自然》(Nature)旗下的子刊《自然通訊》(Nature Communications)上的研究,進(jìn)一步揭開了乳腺癌轉(zhuǎn)移的奧秘。

    “種子”與“土壤”

    乳腺癌細(xì)胞一旦“上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化”(EMT),就要比未發(fā)生 EMT 的癌細(xì)胞活動(dòng)能力更強(qiáng),容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移,而且,發(fā)生了 EMT 后的惡性腫瘤“種子”會(huì)反過來影響其生長(zhǎng)的“土壤”,讓“土壤”培育出更多壞“種子”

    很多人談癌色變,一方面是因?yàn)榘┌Y的殺傷力大,另一方面,也是因?yàn)橹菇裨谀[瘤領(lǐng)域仍存在許多未解之謎。

    比如說,為何同病不同命——有人得了癌癥,治療后一直沒有復(fù)發(fā),成了“抗癌明星”;但相當(dāng)一部分人卻不幸死于腫瘤轉(zhuǎn)移。

    中***院乳腺腫瘤中心宋爾衛(wèi)教授及其研究團(tuán)隊(duì)所做的工作之一,就是希望解開乳腺癌轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的謎團(tuán)。

    “科學(xué)研究發(fā)現(xiàn),很多腫瘤與基因表達(dá)異常有關(guān),這是大家公認(rèn)的。不過,我們也留意到,腫瘤細(xì)胞就像‘種子’,想要生根發(fā)芽,也需要‘土壤’。因此,想要揭開腫瘤的秘密,還得從‘滋養(yǎng)’腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境入手。”宋爾衛(wèi)說。

    說到基因,人們首先會(huì)想到遺傳學(xué)。為什么有的人是單眼皮,有的人是雙眼皮?豌豆種子會(huì)表現(xiàn)出圓粒還是皺粒?這些都跟遺傳學(xué)有關(guān)。

    宋爾衛(wèi)說,以往遺傳學(xué)的研究主要針對(duì)編碼蛋白質(zhì)的 DNA 序列,也就是傳統(tǒng)上所說的基因變化。然而,隨著近年來人類基因組計(jì)劃的完成,科學(xué)家發(fā)現(xiàn),只有 2%—3% 的 DNA 序列可以編碼蛋白質(zhì),而其他大部分 DNA 序列則可以產(chǎn)生非編碼 RNA,它們雖然不直接參與編碼蛋白質(zhì),卻對(duì)調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)水平和生物學(xué)功能起重要作用,于是,研究基因序列以外的調(diào)控基因表達(dá)的科學(xué)——表觀遺傳學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

    表觀遺傳往往受環(huán)境因素的影響,被認(rèn)為是環(huán)境對(duì)遺傳因素調(diào)控的橋梁。宋爾衛(wèi)打了個(gè)比方,通俗地介紹遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的區(qū)別:“一對(duì)孿生兄弟的基因完全相同,遺傳密碼子是一樣的,但在成長(zhǎng)過程中哥哥內(nèi)向安靜,弟弟活潑好動(dòng),他們的性格和行為會(huì)表現(xiàn)出差別,這就是環(huán)境對(duì)他們的影響,也就是表觀因素。”

    宋爾衛(wèi)及其團(tuán)隊(duì)也正是從表觀遺傳學(xué)的角度切入,針對(duì)腫瘤微環(huán)境與基因表達(dá)之間的“橋梁”展開了研究。

    “腫瘤細(xì)胞就像一顆種子,要生根發(fā)芽就需要合適的‘土壤’,也就是腫瘤微環(huán)境。過去一個(gè)世紀(jì),研究者大多關(guān)注如何殺死癌細(xì)胞,對(duì)其生存的‘土壤’關(guān)注較少。近十幾年我們漸漸發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤‘種子’會(huì)反過來影響其生長(zhǎng)的‘土壤’,‘土壤’培育出更多‘邪惡’的‘種子’,最后形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)。”宋爾衛(wèi)說,在研究中,他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)被稱為“上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化”(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的關(guān)鍵步驟。

    乳腺癌細(xì)胞一旦 EMT,就要比未發(fā)生 EMT 的癌細(xì)胞活動(dòng)能力更強(qiáng),容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移,“而且,發(fā)生了 EMT 后的惡性腫瘤‘種子’會(huì)反過來影響其生長(zhǎng)的‘土壤’,‘土壤’培育出更多壞‘種子’,最后形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)。”今年上半年,宋爾衛(wèi)及其團(tuán)隊(duì)的這一研究成果被發(fā)表在國(guó)際腫瘤學(xué)頂級(jí)雜志《癌細(xì)胞》(Cancer Cell)上。

    激活“轉(zhuǎn)移之路”

    BRMS1L 是乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子,當(dāng)它被沉默,很多促癌基因就表達(dá)出來了,此時(shí),一條叫 WNT3-FZD10-β-catenin 的信號(hào)通路就會(huì)被激活,癌腫瘤就開始了“轉(zhuǎn)移之路”

    問題來了。“種子”不會(huì)無緣無故變壞,是什么“帶壞了”它們?

    研究發(fā)現(xiàn),這與基因的表達(dá)與沉默有關(guān)。宋爾衛(wèi)解釋說,腫瘤進(jìn)展,包括轉(zhuǎn)移的發(fā)生是因?yàn)榇龠M(jìn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)遷移的(以下簡(jiǎn)稱“促癌”)“壞基因”被“表達(dá)”了,抑制癌細(xì)胞(以下簡(jiǎn)稱“抑癌”)的“好基因”被“沉默”了。“因此,如果說上一階段的研究集中于乳腺癌細(xì)胞與微環(huán)境之間的聯(lián)系,那么這一階段的研究則主要針對(duì)微環(huán)境是怎么對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行表觀調(diào)控的,也就是研究關(guān)于抑癌基因被沉默的機(jī)制,是之前研究的延伸。”

    宋爾衛(wèi)和其研究團(tuán)隊(duì)以 428 名平均年齡為 45.5 歲的乳腺癌患者的原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)了不少對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移起著重要作用的“狠角色”的作用機(jī)制。

    “在腫瘤的微環(huán)境中,不同細(xì)胞存在很多調(diào)控因子,我們本次的研究就涉及到一個(gè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGFβ1(以下簡(jiǎn)稱”TGFβ“),它是一個(gè)‘兩面派’,在正常的乳腺細(xì)胞里它是個(gè)‘好人’,是抑癌的,而在已經(jīng)癌變的腫瘤細(xì)胞中,它卻變成‘大反派’,起促癌作用。”宋爾衛(wèi)說。

    可是,好端端的 TGFβ為何變壞?原來,這也是有“幕后黑手”的。

    “在癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞里有一個(gè)非編碼小分子 RNA miR-106b(以下簡(jiǎn)稱”106b“),它像個(gè)”開關(guān)“,控制著 TGFβ的抑癌和促癌作用。由于在正常細(xì)胞里面沒有 106b 的表達(dá),所以 TGFβ表現(xiàn)為抑癌;而在癌細(xì)胞里面 106b 表達(dá)很高,就‘激化’了 TGFβ的促癌作用。”

    “開關(guān)”106b 是怎么對(duì) TGFβ起作用的?


    “這就是我們這次的主要發(fā)現(xiàn)。”宋爾衛(wèi)解釋說。原來,106b 沉默了一個(gè)叫做 BRMS1L(breast cancermetastasissuppressor 1 like)或 P40 的因子(以下簡(jiǎn)稱“P40”),P40 是乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子,起著共抑制的作用。當(dāng) P40 被沉默,很多促癌基因就表達(dá)出來了,那么,一條叫 WNT3-FZD10-β-catenin(以下簡(jiǎn)稱“WNT”)的信號(hào)通路就會(huì)被激活,癌腫瘤由此開始了“轉(zhuǎn)移之路”.隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展,TGFβ也就變成了“大反派”,開始起促癌作用。

    這一系列研究前后歷經(jīng)了 7 年。研究證實(shí),P40 是抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的抑癌基因,這為臨床早期預(yù)測(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移提供新的預(yù)測(cè)指標(biāo)。宋爾衛(wèi)進(jìn)一步解釋說:共抑制因子 P40 可作為腫瘤預(yù)后判斷的指標(biāo),當(dāng)有 P40 表達(dá),意味著腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)少;P40 表達(dá)低,說明發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)多。此外,106b 也可以作為一個(gè)標(biāo)志物,其表達(dá)高,患者體內(nèi)的腫瘤就容易轉(zhuǎn)移,反之不容易轉(zhuǎn)移。

    找一個(gè)“預(yù)測(cè)套餐”

    我們需要找一個(gè)能夠預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的微小分子模型,這個(gè)模型是一個(gè)“預(yù)測(cè)套餐”,通過預(yù)測(cè)結(jié)果,判斷乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),并與治療手段掛鉤,讓患者享受到更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的治療

    專家認(rèn)為,此次研究為臨床早期預(yù)測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移提供了新的預(yù)測(cè)指標(biāo),為日后乳腺癌的預(yù)后判斷提供了可參考的依據(jù)。

    實(shí)際上,一直以來,業(yè)界對(duì)乳腺癌的治療手段存在不少討論。如,一期乳腺癌患者到底該不該化療就是業(yè)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

    “這些指標(biāo),可作為預(yù)后的判斷,有助于患者接受更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療。”宋爾衛(wèi)介紹,早在 2008 年,《美國(guó)**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南》就推薦,對(duì)特定的 21 基因檢測(cè)判定為低危的患者,可避免輔助化療;21 基因檢測(cè)判定為風(fēng)險(xiǎn)高的患者,則需要進(jìn)行化療。

    “在我國(guó),也需要找到一套類似于 21 基因的檢測(cè)‘套餐’,也就是找到能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的微小分子模型,這個(gè)模型要由一系列像 106b 這樣的微小 RNA 分子組合而成,是一個(gè)‘預(yù)測(cè)套餐’,通過預(yù)測(cè)結(jié)果,判斷乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),與治療手段掛鉤,這也是今后研究的方向和攻克難點(diǎn)。”宋爾衛(wèi)說。

    除了制定個(gè)體化的治療方案,開發(fā)特效藥也是未來的方向。

    不過,研究者也坦言,從研究到臨床藥物開發(fā)仍有漫漫長(zhǎng)路——得首先找到這個(gè)基因,研究它與臨床的關(guān)聯(lián),看是否可以作為腫瘤的預(yù)測(cè)因子,如果可以就要找到阻斷這個(gè)因子的抗體或化合物,進(jìn)行大量、長(zhǎng)期的臨床研究,這樣一步一步才能從實(shí)驗(yàn)臺(tái)走到常規(guī)的治療手段,也就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。

    據(jù)參與本次研究的姚和瑞教授介紹,目前在乳腺癌領(lǐng)域,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最重要的成果之一莫過于靶向治療藥物赫賽丁的出現(xiàn)。

    赫賽丁是針對(duì)乳腺癌預(yù)后判斷因子 HER2 所研發(fā)的藥物,適用于治療 HER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。1984 年,HER2 因子被發(fā)現(xiàn),10 年后,針對(duì) HER2 進(jìn)行抗體臨床試驗(yàn),1998 年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)赫賽丁上市,并在晚期乳腺癌患者中使用。2006 年 5 月,赫賽丁被歐盟批準(zhǔn)作為早期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌繼標(biāo)準(zhǔn)化療之后的輔助療法。

    “從基礎(chǔ)研究到臨床使用經(jīng)歷了 20 年的漫長(zhǎng)歲月??墒牵?0 年對(duì)于科研成果轉(zhuǎn)化為臨床藥物來說,已經(jīng)不算長(zhǎng)。”姚和瑞直言。

    宋爾衛(wèi)研究團(tuán)隊(duì)希望,能在此研究的基礎(chǔ)上找到針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的新型分子靶點(diǎn),并找到相關(guān)藥物,為乳腺癌治療帶來曙光。


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