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    引言

    40%的成年人患有慢性疼痛，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、工作時(shí)間縮短及相關(guān)的間接花費(fèi)，如僅在美國(guó)每年由此導(dǎo)致的花費(fèi)高達(dá)600億美元。**類藥物廣泛應(yīng)用于中至重度癌性及非癌性疼痛?，F(xiàn)在臨床醫(yī)生、患者及社會(huì)統(tǒng)一認(rèn)為緩解疼痛十分重要，因此**類藥物的應(yīng)用將會(huì)增加。如在美國(guó)，高達(dá)3%的成年人因慢性非癌性疼痛需服用**類藥物鎮(zhèn)痛治療，每年有高達(dá)250,000,000份相關(guān)的處方**類藥物相關(guān)的痛覺過敏指疼痛感覺加重，或者是由于既往疼痛相關(guān)，或者是其他部位的疼痛，且雖然**類藥物劑量增加，但疼痛癥狀不緩解或惡化。腸麻醉綜合征（** bowel syndrome,NBS）就是一個(gè)典型類型，它定位于胃腸道，是**類藥物應(yīng)用的不易識(shí)別的不良反應(yīng)。實(shí)際上，很多臨床醫(yī)生未意識(shí)到長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物可導(dǎo)致原有疼痛程度加重。

    20多年前美國(guó)醫(yī)生首次對(duì)NBS進(jìn)行描述，將它定義為：雖然鎮(zhèn)痛藥物劑量增加，但慢性或反復(fù)發(fā)作的腹痛程度仍然加重。盡管**類藥物被用于止疼，但隨著劑量增加，高達(dá)6%的患者發(fā)展成痛覺過敏、腹痛程度加重，有時(shí)甚至導(dǎo)致日常生活受影響。一項(xiàng)研究表明NBS患者日常生活受影響的程度比四肢癱瘓患者更重。盡管發(fā)生率不高，但近年來由于慢性疼痛相關(guān)的鎮(zhèn)痛藥物處方量增加，NBS逐漸受到重視。

    當(dāng)選擇**類藥物作為某些患者的鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，需注意正確識(shí)別NBS,包括將其與**類藥物的不良反應(yīng)如惡心、腹脹、間斷嘔吐及便秘，即**類相關(guān)腸道綜合征，進(jìn)行鑒別診斷。**類藥物的鎮(zhèn)痛藥效及胃腸道不良反應(yīng)均是通過內(nèi)源性**樣系統(tǒng)介導(dǎo)，尤其是分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的μ受體。

    因此，大部分應(yīng)用**類藥物的患者有胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)此需采取對(duì)癥治療措施。由于任何應(yīng)用**類藥物的患者均有可能罹患NBS,所有給患者開具**類處方的臨床醫(yī)生均需了解NBS的診斷及治療。

    文章作者將關(guān)鍵詞設(shè)定為腸麻醉綜合征&**類痛覺過敏，在Pubmed上進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。兩位作者***對(duì)檢索出的文章及相應(yīng)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。

    NBS的患病率

    為了評(píng)估NBS的患病率，Choung等學(xué)者等曾將一份胃腸道癥狀調(diào)查問卷寄給4898名隨機(jī)挑選的社區(qū)常住人口，2913名有了回復(fù)，其中110名服用鎮(zhèn)痛藥物，其中5名符合NBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由該調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行推算，美國(guó)140,000人患NBS.

    2010年的一項(xiàng)研究表明，146名規(guī)律服用**類藥物的患者中，超過58%的研究人群有慢性腹痛，6%的人群符合NBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即重度及以上嚴(yán)重腹痛持續(xù)時(shí)間超過3月，且平均每天需要超過100mg**。估計(jì)NBS的患病率可能高于該研究數(shù)據(jù)。

    NBS的診斷

    如上所述，NBS是**類藥物誘發(fā)的綜合征，主要表現(xiàn)為慢性、間斷性腹痛，有時(shí)程度較重，且至少符合如下四項(xiàng)中的三項(xiàng)：

    1.繼續(xù)應(yīng)用或加大**類藥物的劑量時(shí)腹痛程度不能緩解；2.當(dāng)**類藥物減量時(shí)腹痛加重，再次給予時(shí)腹痛則緩解；3.腹痛程度加重，發(fā)作間期縮短；

    4.現(xiàn)在或既往的胃腸道疾病不足以解釋腹痛的性質(zhì)及程度。

    并且，雖然鎮(zhèn)痛藥物劑量增加，但腹痛程度卻依然加重，腹痛性質(zhì)可為燒灼樣、絞痛等。盡管NBS定義中腹痛為主要癥狀，可伴有惡心、腹脹、間歇性嘔吐及便秘。進(jìn)食可加重上述癥狀，限制飲食將導(dǎo)致厭食及體重下降。上述癥狀的產(chǎn)生可能與胃排空延遲及腸蠕動(dòng)減慢有關(guān)，然而，腸動(dòng)力及排便習(xí)慣改變并不是診斷NBS所必須。

    盡管NBS經(jīng)常被描述成慢性疼痛，且一些研究中將其最短持續(xù)時(shí)間定義為3個(gè)月、**類劑量大于75mg**類似物，但是NBS在短于幾周的時(shí)間及小劑量時(shí)亦可發(fā)生，因此劑量及持續(xù)時(shí)間均不是診斷NBS的必須條件。

    影像學(xué)檢查可顯示明顯的部分腸梗阻，然而，它可能是麻痹性腸梗阻或繼發(fā)的假性腸梗阻。NBS患者中大便潴留也很常見，實(shí)驗(yàn)室檢查通常正常，包括炎癥的指標(biāo)。

    NBS難以診斷的其他原因包括：它和**類藥物的胃腸道反應(yīng)及其他的胃腸道疾病如腸易激綜合征、功能性腹痛綜合征相似。常見的鑒別診斷包括慢性胰腺炎、消化性潰瘍、結(jié)石病、間歇性部分機(jī)械性腸梗阻、腹部絞痛、腎結(jié)石、子宮平滑肌瘤及卵巢囊腫。診斷NBS時(shí)需注意腹痛程度增加與持續(xù)**類藥物應(yīng)用及劑量增加并存。

    同時(shí)，NBS不是一個(gè)排除性診斷，可以和其他疾病同時(shí)存在，并可通過戒毒緩解腹痛。最后，NBS需與功能性腹痛鑒別，尤其時(shí)當(dāng)功能性腹痛患者錯(cuò)誤應(yīng)用**類藥物時(shí)。

    急性**類戒斷既可以表現(xiàn)為痛覺過敏，亦可表現(xiàn)為打哈欠、流鼻涕、流淚、焦躁不安、出汗、腹部絞痛、腹瀉。慢性應(yīng)用**類藥物時(shí)，可形成耐受性，要求更大的劑量方能產(chǎn)生同樣的療效，因此使得診斷NBS變得尤其困難。當(dāng)存在上述癥狀時(shí)，建議尋找藥物濫用/依賴的證據(jù)。

    一項(xiàng)包括39名NBS患者的研究提供了一些相關(guān)患者的臨床特征，如大部分患者是女性（92.3%）、白人（87.2%）、受教育程度高（14.5 ± 2.3年的受教育經(jīng)歷）、中青年（39.9 ± 13.4歲），腹痛癥狀持續(xù)15 ± 16.1年，82.1%患者因健康受影響導(dǎo)致失業(yè)，疼痛評(píng)分較高，McGill 疼痛評(píng)分為17.2 ± 10.2,而女性分娩時(shí)疼痛評(píng)分為13分，術(shù)后疼痛評(píng)分為11分 .上述患者的診斷包括炎癥性腸病及其他器質(zhì)性胃腸道疾病如胰腺炎、胃腸道功能紊亂性疾病及其他。

    NBS患者通常有嚴(yán)重的心理障礙，上述研究中28.2%患者抑郁、33.3%患者焦慮。除此之外，負(fù)性自我認(rèn)知平均評(píng)分較高。心理障礙亦可能加重NBS,因此，將常規(guī)的心理評(píng)估及疾病診斷結(jié)果結(jié)合很重要。

    NBS的發(fā)病機(jī)制

    很少有資料表明為何鎮(zhèn)痛藥劑量增加時(shí)腹痛程度反而加重的發(fā)病機(jī)制。至今已提出數(shù)個(gè)可能的原因，均包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活，它也是區(qū)分NBS和其他**類藥物的胃腸道反應(yīng)（有外周神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)）的關(guān)鍵點(diǎn)。

    最新的及目前最廣泛接受的有關(guān)**類藥物誘發(fā)的痛覺過敏的機(jī)制包括中樞免疫系統(tǒng)的參與。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞（包括星形膠質(zhì)細(xì)胞及微小膠質(zhì)細(xì)胞）、免疫細(xì)胞的活化通過釋放促炎因子如細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)而調(diào)節(jié)長(zhǎng)期應(yīng)用**類藥物相關(guān)的止疼效應(yīng)。它增加中樞的興奮性，且與慢性疼痛綜合征中加重的疼痛感覺相關(guān)。膠質(zhì)細(xì)胞的活化發(fā)生于脊髓的后角，通過如下機(jī)制介導(dǎo)NBS的痛覺過敏，1. 活化的膠質(zhì)細(xì)胞釋放一系列興奮性介質(zhì)如一氧化氮、前列腺素、興奮性氨基酸及生長(zhǎng)因子；2. 膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)多種感覺神經(jīng)元釋放痛覺遞質(zhì)；3. 痛覺神經(jīng)遞質(zhì)如三磷酸腺苷、P物質(zhì)及谷氨酸，可激活膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)其痛覺效應(yīng)，構(gòu)成正反饋；4. 表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)趨化因子及化學(xué)因子可激活膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是微小膠質(zhì)細(xì)胞。

    研究人員發(fā)現(xiàn)連接中樞免疫系統(tǒng)及**類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏的機(jī)制包括稱為固有免疫受體即鐸樣受體TLR的活化，尤其是位于膠質(zhì)細(xì)胞的TLR4的激活。TRL4受體的活化不需要**類受體的介導(dǎo)，提示**相關(guān)的**效應(yīng)有退偶聯(lián)機(jī)制。盡管上述學(xué)說在動(dòng)物試驗(yàn)上取得重大進(jìn)展，在有慢性疼痛的人類身上，TLR拮抗劑**周圍免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放增加，提示在NBS的發(fā)生過程中免疫介導(dǎo)的中樞痛覺過敏機(jī)制可行。

    微小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與**誘導(dǎo)的內(nèi)臟痛覺過敏，內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽可能參與遲發(fā)的或慢性**誘導(dǎo)的高敏感性，靜脈注射一種κ型**類受體拮抗劑，可降低上述不適感。強(qiáng)啡肽與慢性炎癥及周圍神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛綜合征相關(guān)，其在**類藥物誘導(dǎo)的疼痛狀態(tài)下釋放，提示其可能參與調(diào)解脊髓水平的痛覺。實(shí)際上，在動(dòng)物模型上已證明注射強(qiáng)啡肽抗血清可降低痛覺。

    最近發(fā)現(xiàn)的在內(nèi)臟傳入神經(jīng)水平調(diào)解內(nèi)臟疼痛的免疫調(diào)解家族為短暫感受器電位（transient receptor potential ,TRP）通道，如TRPV1、TRPAI等，與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及炎性痛覺過敏有關(guān)。應(yīng)用相關(guān)的拮抗劑治療相關(guān)疼痛已取得了初步成效。但是上述不同機(jī)制如何相互作用及他們與傳統(tǒng)的神經(jīng)傳疏通路如何相互作用尚不明確。

    另一個(gè)***于神經(jīng)炎癥的病因機(jī)制為**類調(diào)解系統(tǒng)的雙向調(diào)解機(jī)制，當(dāng)激活途徑起主導(dǎo)作用時(shí)可導(dǎo)致**類耐受性及疼痛強(qiáng)化。本文已討論的**類受體是一類稱之為G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體的大分子蛋白家族。

    當(dāng)上述受體被神經(jīng)元以外的**類藥物激活時(shí)，他們可激活神經(jīng)元內(nèi)部的一系列反應(yīng)，進(jìn)而將**類藥物的抑制性信號(hào)傳至傳入神經(jīng)元。然而，動(dòng)物模型試驗(yàn)及體外試驗(yàn)結(jié)果表明傳統(tǒng)的Gi-Go信號(hào)通路與Gs蛋白興奮受體共同作用，因此，當(dāng)被激活時(shí)可產(chǎn)生痛覺過敏。

    長(zhǎng)期慢性應(yīng)用**類藥物可產(chǎn)生雙向作用（興奮性調(diào)節(jié)及抑制性調(diào)節(jié)），早期的研究表明應(yīng)用興奮性**類受體的拮抗劑如納洛酮、納曲酮可拮抗Gs蛋白偶聯(lián)的興奮性作用。實(shí)際上，超低量的納洛酮即可使**在百日咳毒素誘導(dǎo)的痛覺過敏模型上發(fā)揮陣痛作用，只要使與μ**類受體偶聯(lián)的Gs蛋白失偶聯(lián)，進(jìn)而與抑制性Gi蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。上述數(shù)據(jù)支持：**類雙向調(diào)解系統(tǒng)導(dǎo)致NBS,且針對(duì)μ**類受體的藥物可取得較好的治療效果，但是上述機(jī)制仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

    另一個(gè)可能的機(jī)制包括繼發(fā)于外源性**類藥物的腦特異區(qū)域的改變。在顱腦中，來自脊髓的痛覺信號(hào)在原腦（延腦頭端腹內(nèi)側(cè)和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)）和高級(jí)皮層水平（扣帶回和前額皮質(zhì)）均受到調(diào)解，大腦的上述區(qū)域可以通過下行抑制通路抑制痛苦感覺，它在脊髓水平終止有毒的信號(hào)。

    延腦頭端腹內(nèi)側(cè)亦可以激活在脊髓水平強(qiáng)化痛苦感覺的下行通路，在嚙齒動(dòng)物模型尚證實(shí)系統(tǒng)應(yīng)用**然后應(yīng)用納曲酮后可導(dǎo)致急性**類戒斷癥狀和痛覺過敏。將利多卡因直接注射至延腦頭端腹內(nèi)側(cè)可使痛覺過敏程度增強(qiáng)。上述效應(yīng)可能是通過延腦頭端腹內(nèi)側(cè)神經(jīng)元的亞群（即on-cell）對(duì)痛覺神經(jīng)元傳遞的影響得以實(shí)現(xiàn)。

    中腦邊緣多巴胺通路（中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和依核）參與獎(jiǎng)勵(lì)行為、**類藥物耐受及戒斷。慢性長(zhǎng)期系統(tǒng)應(yīng)用**可能通過釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，進(jìn)而選擇性誘導(dǎo)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)TLR4介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并使**類藥物的作用增強(qiáng)。TLR4拮抗劑可降低**誘導(dǎo)的依核的多巴胺分泌。

    慢性應(yīng)用**患者出現(xiàn)疲倦感覺如興趣缺失、痛覺過敏及獎(jiǎng)勵(lì)通路的激活與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，因此NBS患者在藥物加量的同時(shí)出現(xiàn)痛覺程度增加。

    NBS的治療

    如上所述，認(rèn)識(shí)到NBS實(shí)質(zhì)上是由于應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物引起的痛覺過敏綜合征，且若醫(yī)生-患者之間缺乏有效的溝通交流NBS將成為一個(gè)惡性循環(huán)。如果未意識(shí)到NBS的存在，繼續(xù)應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物可能導(dǎo)致疼痛加重及鎮(zhèn)痛藥物劑量增加，但是增加鎮(zhèn)痛藥物劑量導(dǎo)致疼痛持續(xù)或加重，住院時(shí)間延長(zhǎng)，就診次數(shù)增加。未意識(shí)到NBS的臨床醫(yī)生則通過增加**類藥物的劑量以控制患者痛苦，但是卻導(dǎo)致疼痛程度加重。

    NBS的診斷需要一個(gè)良好的指標(biāo)，因此治療NBS的重要起點(diǎn)是良好的醫(yī)患溝通，此時(shí)容易診斷NBS,患者充分表達(dá)自己的意愿及想法，進(jìn)而使治療實(shí)現(xiàn)最佳的效果。降低患者的抵抗、祛除周圍環(huán)境中與**類藥物應(yīng)用有關(guān)的相關(guān)線索及一定的強(qiáng)化治療十分有用。

    一。 藥物

    1. 脫毒治療

    通過降低鎮(zhèn)痛藥物的劑量及徹底的戒毒以控制NBS.Drossman等學(xué)者最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究評(píng)估了NBS患者的臨床和心理特征以及他們對(duì)脫毒治療的反應(yīng)，研究**包括39名施行戒毒治療的NBS患者，方法如下：第一天將患者平素所用劑量的鎮(zhèn)痛藥物折算成**，并通過靜脈滴注**或氫**酮（平均89.8 ± 66.9mg/天**），然而該劑量以固定的比例逐漸遞減（15-30%/天）直到停用。

    對(duì)于住院患者，上述戒毒過程持續(xù)7.3 ± 2.8天，對(duì)于門診患者，則持續(xù)39.4 ± 21.4天，在治療疼痛的起始階段或之前應(yīng)用抗抑郁藥物，靜脈或口服苯二氮卓以緩解焦慮。當(dāng)鎮(zhèn)痛藥物劑量減至半量左右時(shí)給予口服可樂定（0.1-0.4mg/天）以減輕戒斷反應(yīng)，并用于維持血壓，如果患者存在便秘，則給予聚乙二醇口服。研究者觀察到59%患者受到了鼓勵(lì)和支持。

    上述研究中89.7%患者成功戒除了既往應(yīng)用的**類藥物，4個(gè)患者不再應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物，改用***。如果將腹痛程度減輕（腹痛視覺量表下降大于30%）作為初始研究目的，則51.4%患者有臨床反應(yīng)，腹痛及其他部位的疼痛程度均減輕。

    另外一個(gè)評(píng)估治療效果的方法是應(yīng)用受試者狀態(tài)，以受試前狀態(tài)作為基礎(chǔ)，若停用鎮(zhèn)痛藥物后，滿足如下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)，則成為有效（1）腹痛視覺量表降低30%以上；（2）疼痛整體感覺緩解；（3）中度或明顯的全身癥狀緩解（應(yīng)用Likert七分評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)定）。

    其中51.4%患者符合標(biāo)準(zhǔn)A,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)B評(píng)估時(shí)63.6%患者腹痛緩解，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)C時(shí)29.7%患者全身癥狀明顯緩解，10.8%患者腹痛加重，**類濫用低評(píng)分與戒毒成功相關(guān)，提示藥物濫用是篩查過程的一個(gè)重要組成部分。

    對(duì)36名患者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪，43.5%患者再次應(yīng)用**類藥物，至研究結(jié)束時(shí)上述數(shù)字增加到2/3.對(duì)于那些三個(gè)月時(shí)仍能解除鎮(zhèn)痛藥物的患者，他們的腹痛視覺評(píng)分比恢復(fù)用藥的患者低75%.戒除藥物后重新應(yīng)用藥物比率較高提示，我們應(yīng)采取更加有效的措施以識(shí)別**類濫用的危險(xiǎn)程度，幫助患者在不應(yīng)用**類藥物的前提下緩解疼痛。

    一個(gè)26歲的NBS患者總結(jié)了14天住院期間的戒除多種鎮(zhèn)痛藥物及應(yīng)用**、氯羥安定、可樂定及度洛西汀的過程，三月后該患者疼痛消失。該病例提示在住院之前用長(zhǎng)效**類藥物的類似物替代**類藥物，然后每天將藥物劑量減少10-33%.

    2. 抗抑郁藥物

    在戒斷鎮(zhèn)痛藥物之前即應(yīng)該開始應(yīng)用抗抑郁藥物，并應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用。他們不僅對(duì)患者的整體狀態(tài)有好處，部分藥物對(duì)疼痛綜合征也有一定的益處。三環(huán)類抗抑郁藥仍然是首選，對(duì)IBS引起的疼痛有明確的療效。然而，其副作用包括便秘及鎮(zhèn)靜，可能會(huì)降低患者的依從性。仲胺如脫甲丙咪嗪、去甲替林等因副作用小而產(chǎn)生的藥物依賴性小，較小的劑量即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。最近的研究發(fā)現(xiàn)部分三環(huán)類藥物如阿米替林可抑制TLR4、TLR2免疫相關(guān)通路，進(jìn)而可治療慢性內(nèi)臟疼痛。

    5羥色胺-去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，包括度洛西汀、文拉法新、去甲文拉法新和米那普侖對(duì)于控制疼痛也有效，同時(shí)他們還有一定的精神治療作用。米那普侖是一種新型的5羥色胺腎上腺素能攝取受體抑制劑，可減弱痛覺過敏，其在動(dòng)物模型上可治療***導(dǎo)致的痛覺過敏。數(shù)項(xiàng)研究表明度洛西汀可降低患者對(duì)**類藥物的需要量。選擇性5羥色胺攝取抑制劑具有抗抑郁及抗焦慮作用，但能否有效緩解疼痛尚無定論。

    3. 苯二氮卓類

    中長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物如勞拉西泮、**因具有抗焦慮特點(diǎn)，可短暫用于鎮(zhèn)痛藥物戒斷治療中。在戒斷治療的初期，可讓患者口服或靜脈應(yīng)用苯二氮卓類藥物，戒斷治療結(jié)束后則不再用苯二氮卓類藥物，以免引起藥物依賴。

    4. 可樂定

    可樂定是治療NBS的首選藥物之一，作為α2腎上腺素能受體拮抗劑，它具有抗焦慮特征，可緩解與**類戒斷相關(guān)的癥狀如焦慮、肌肉疼痛及顫動(dòng)。一般說來，當(dāng)鎮(zhèn)痛藥物的劑量減半時(shí)開始給予可樂定，同時(shí)它可用于維持血壓。據(jù)報(bào)道可樂定有長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛及止瀉作用。

    5. 其他的精神類藥物

    內(nèi)臟痛患者若對(duì)上述藥物反應(yīng)不佳，可嘗試其他抗精神藥物如情緒穩(wěn)定劑或非典型抗精神藥物。普加巴林，結(jié)構(gòu)尚與加巴噴丁相似，可有效治療神經(jīng)疼痛及纖維肌痛，二者均可通過降低谷氨酸能傳輸及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少術(shù)后疼痛患者**類藥物用量。在最近的一項(xiàng)研究中，普加巴林通過調(diào)節(jié)胰島中谷氨酸的水平調(diào)節(jié)疼痛，提示對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的支持。盡管沒有NBS患者的臨床試驗(yàn)，這些藥物對(duì)其他疾病患者的作用機(jī)制使得他們成為治療**類藥物導(dǎo)致的痛覺過敏的良好選擇。

    還有其他藥物用于治療更加反復(fù)的疼痛?？蚱绞且环N非典型抗精神藥物，可作用于多種復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)，它對(duì)嚴(yán)重腸易激綜合征患者有良好的治療作用，且可用于治療纖維肌痛患者的抑郁及疼痛，以及治療伴發(fā)的睡眠障礙及焦慮，但是上述藥物的副作用包括鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、體重增加及代謝綜合征，因此應(yīng)用時(shí)需權(quán)衡利弊。

    谷氨酸能受體拮抗劑如美金剛胺是一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗劑，對(duì)**類藥物治療無效的其他類型的疼痛一定的效果。外周及中樞NMDA受體拮抗劑亦可用于改善不耐受**類藥物的患者的疼痛。

    二。 行為干預(yù)

    雖然心理干預(yù)在NBS患者中的療效尚未明確，但是可以預(yù)測(cè)若臨床醫(yī)生與患者建立足夠良好的關(guān)系，有利于脫毒過程順利進(jìn)行且可避免再次藥物濫用。理性的行為治療及催眠通過介導(dǎo)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的副交感神經(jīng)，發(fā)揮腦-腸軸的抗炎作用進(jìn)而有效治療其他原因引起的內(nèi)臟痛，它對(duì)于免疫介導(dǎo)的NBS患者的痛覺過敏尤其有效。

    對(duì)于因**類藥物依賴正在進(jìn)行脫毒治療的患者，藥物治療聯(lián)合心理干預(yù)可通過降低**用量及預(yù)防復(fù)發(fā)而改善預(yù)后。考慮到脫毒治療困難的NBS患者的臨床特征，應(yīng)用心理方法聯(lián)合藥物脫毒治療可能有一定的幫助。

    三。 改善便秘

    一般說來，NBS患者的便秘治療原則應(yīng)該與**類藥物引起的便秘治療原則相似。纖維素、滲透性瀉藥聚乙二醇或最近剛批準(zhǔn)可用于治療**類藥物的處方藥魯比前列素，均可用于治療NBS患者便秘，依嚴(yán)重程度選擇不同藥物。然而，應(yīng)避免在NBS患者應(yīng)用含磷酸或鎂的瀉藥，因其可引起電解質(zhì)紊亂。

    周圍μ**類受體拮抗劑如愛維莫潘可用于治療NBS患者便秘，但有引起腹痛的可能性。如果便秘同時(shí)伴有餐后嘔吐，需考慮胃輕癱的可能性。需注意在**類藥物戒斷的急性階段，可出現(xiàn)腹瀉，而不是便秘。

    將來的研究方向

    充分增加對(duì)NBS疾病的認(rèn)識(shí)，將會(huì)充分意識(shí)到該疾病的危險(xiǎn)因素進(jìn)而制定合適的治療方案。如上所述，μ**類受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)μ**類受體和G-s蛋白興奮受體的結(jié)合，并使其與抑制性Gi蛋白結(jié)合，提示上述藥物可能能有效治療NBS.然而，上述假說尚沒有在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

    同時(shí)，考慮到納洛酮可逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)痛療效，評(píng)估非系統(tǒng)吸收的μ受體拮抗劑如魯比前列素是否具有同樣的療效。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑如抗炎藥物酮替芬及其他作用于微小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞的藥物在將來可能有一定的前景。心理干預(yù)如心理動(dòng)機(jī)訪談技術(shù)和催眠需要進(jìn)行一定的研究，亦可能用于治療NBS患者。

    總結(jié)

    外源性**類藥物在緩解中至重度疼痛的同時(shí)，有一系列的臨床不良反應(yīng)，不只是NBS.充分意識(shí)到**類藥物可以引起痛覺過敏，可以避免當(dāng)患者疼痛程度加大時(shí)單純?cè)黾铀幬飫┝康炔缓线m的治療。將NBS與**類藥物引起的不良反應(yīng)區(qū)別開來具有一定的挑戰(zhàn)性，主要的診斷要點(diǎn)是患者疼痛程度增加時(shí)，增加藥物劑量時(shí)疼痛程度反而增加，導(dǎo)致惡性循環(huán)、就診次數(shù)增加、鎮(zhèn)痛藥物劑量增加及住院次數(shù)增加。

    NBS的主要治療包括鎮(zhèn)痛藥物戒斷，并充分考慮到患者的基礎(chǔ)疾病。一個(gè)正式的戒斷流程已在小規(guī)模人群中取得了一定成效。需通過停止應(yīng)用**類藥物及應(yīng)用替代藥物以制定更好的針對(duì)NBS的治療措施，但是長(zhǎng)期的心理治療對(duì)于防止患者復(fù)發(fā)亦是必須的，以提高生活質(zhì)量。