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    作者：陳雪 劉紅星

    單位：河北燕達醫(yī)院  陸道培血液•腫瘤中心

    腫瘤發(fā)生的原因復(fù)雜，受遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣等多種因素綜合影響。早在1969年，就有學(xué)者報道慢性淋巴細胞白血?。╟hroniclymphocytic leukemia,CLL）患者的家族性發(fā)病現(xiàn)象，并推斷至少有部分遺傳因素存在。隨著研究和技術(shù)的進展，尤其近年來基因測序技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多的血液腫瘤相關(guān)的遺傳因素被揭示。

    在2014年的第56屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性髓系白血?。ˋML）發(fā)生的遺傳因素被作為一個專題進行報告和討論，更有來自全球的20多個工作組報告了各自的工作?，F(xiàn)結(jié)合近年來的研究進展、本次會議的報告內(nèi)容以及我們所在醫(yī)院的工作經(jīng)驗，對報道較多的血液腫瘤的遺傳、先天易感因素進行介紹。

    1、腫瘤遺傳易感因素的特點

    長期以來，我們對疾病遺傳因素的認識主要局限于單基因缺陷性疾?。疵系聽栠z傳?。?，如地中海貧血、血友病等。而腫瘤是多個基因異常協(xié)同導(dǎo)致的增殖失調(diào)控性疾病，即使有很強的遺傳或先天因素，也常需要體細胞突變的積累才最終發(fā)病。而體細胞突變的出現(xiàn)具有隨機性，并且在決定疾病的發(fā)生和表型中起著重要作用。因此腫瘤遺傳易感突變常常既有顯性遺傳（單個基因突變可導(dǎo)致發(fā)病）的特點，又有外顯率（相同突變攜帶者發(fā)病的百分率）不完全，即攜帶者不一定發(fā)病的特點，同一家系中不同患者的臨床表現(xiàn)。

    在2014年第56屆ASH年會的科學(xué)教育報告中，英國巴特癌癥研究所的InderjeetDokal博士強調(diào)了 MDS/AML遺傳易感突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的外顯率和表現(xiàn)度（發(fā)病者的臨床表型程度）都存在很大差異。如不同的慢性骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferativeneoplasm,MPN）家系中的外顯率可為20 %-100 %.因此，即使有明確的遺傳基因突變者，也可能表現(xiàn)為散發(fā)，甚至到成年才發(fā)病。并且在腫瘤發(fā)生前可以沒有顯著的異常表現(xiàn)，為家系調(diào)查和遺傳因素的確定帶來困難。

    2、以血液系統(tǒng)表現(xiàn)為主的家族性血液腫瘤

    某些基因突變主要影響造血系統(tǒng)，攜帶者可有血小板異常等表現(xiàn)，并且容易發(fā)生腫瘤。已經(jīng)報道的相關(guān)基因有 ANKRD26、CEBPA、GATA2、RUNX1、PAX5 等。

    2.1  血小板減少癥 2 型（thrombocytopenia2）由ANKRD26基因5‘端非編譯區(qū)突變所致。突變攜帶者常有輕度血小板減低（體積正常）、血小板聚集異常，血漿中促血小板生成素增高。骨髓檢查可見巨核系造血異常，小巨核細胞伴核分葉不全。該基因突變的攜帶者發(fā)生MDS/AML的概率約為總體人群的 30 倍。

    2.2  家族性AML伴CEBPA突變

    CEBPA是AML中最常發(fā)生體細胞突變的基因之一，在正常染色體核型的AML中突變陽性率可達 15%——18%.但已有多個遺傳性CEBPA突變導(dǎo)致AML 的家系被報道。遺傳性CEBPA突變表現(xiàn)為近乎完全的外顯率，所有攜帶者發(fā)生 AML （發(fā)病年齡可有很大差異），而且發(fā)生AML前無顯著的異常表現(xiàn)。

    家族性CEBPA突變的AML多為M1或M2型，Auer 小體多見，染色體核型正常。發(fā)生AML時CEBPA常為雙等位基因突變，其5’端突變常為胚系來源，3‘端突變常為體細胞突變。值得注意的是，約7%——11%的雙CEBPA突變的AML患者中有一個突變是遺傳性的。伴遺傳性CEBPA突變和正常核型的AML患者常對化療敏感，并可獲得長期緩解，但可能易復(fù)發(fā)或發(fā)生第二次不同的白血病。

    2.3  家族性MDS / AML伴GATA2基因突變

    GATA2基因編碼一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白。遺傳性 GATA2雜合突變可導(dǎo)致基因單倍劑量不足，發(fā)病年齡和疾病表型具有很強的異質(zhì)性?？杀憩F(xiàn)為家族性 MDS / AML、以淋巴水腫為主的Emberger綜合征或以感染為主的MonoMAC綜合征，部分患者兼有兩種綜合征的表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為家族性聚集發(fā)作，也可為散發(fā)。

    約有70%的胚系GATA2突變攜帶者會發(fā)生 MDS/AML,而且前期可無顯著的造血異?；蚱渌R床表現(xiàn)，預(yù)后較差。其中29%發(fā)生MDS/AML的患者獲得了 ASXL1突變，此類患者預(yù)后更差。

    2.4  家族性血小板異常伴髓系腫瘤

    RUNH基因編碼一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白，其體細胞突變和融合基因常見于髓系和淋系白血病。而遺傳性RUNX1 突變則可導(dǎo)致家族性血小板異常伴易發(fā)急性髓系白血?。╢amilialplatelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia,FPD/AML）。胚系 RUNX1突變攜帶者在積累其他協(xié)同致病的突變后導(dǎo)致 FPD/AML,可發(fā)生于任何年齡（中位年齡33歲），形態(tài)學(xué)和繼發(fā)的遺傳學(xué)異常可有很大差異。同一家系中的攜帶者，有的可表現(xiàn)為輕度血小板異常、出血和（或）髓系腫瘤，有的卻無癥狀。不同家系中的外顯率差異很大，可為11 %——100 %.

    2.5 主要導(dǎo)致淋系腫瘤易感的胚系基因突變

    某些基因的突變主要導(dǎo)致淋系腫瘤易感。如 SH2B3基因是一種抑癌蛋白，該基因功能缺陷可以增強JAK激酶通路活性，導(dǎo)致自身免疫異常和B-急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）易感。淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子 PAX5基因缺陷是B-ALL中最常見的體細胞異常，而胚系PAX5 G183S突變可見于家族性或散發(fā)B-ALL患者，但表現(xiàn)為不完全外顯性。

    3、導(dǎo)致血液腫瘤易感的其他遺傳綜合征

    部分基因缺陷常導(dǎo)致顯著的先天畸形、發(fā)育異常等非血液系統(tǒng)表現(xiàn)，主要被作為孟德爾遺傳病研究。但一些遺傳綜合征患者或相關(guān)基因的雜合突變攜帶者易患腫瘤，包括血液腫瘤。尤其臨床癥狀不典型的綜合征患者，或者雜合突變攜帶者常有更高的腫瘤發(fā)生率。

    3.1  先天性角化不良（dyskeratosiscongenital,DC）DC是一組先天端粒長度異常所致的遺傳性骨髓衰竭綜合征（inherited bonemarrow failure syndromes, IBMFS）。DC患者的發(fā)病年齡約35歲，典型的表現(xiàn)有指甲營養(yǎng)不良、皮膚色素異常、口腔白斑，還可能伴有肺或肝臟組織纖維化、頭頸部和**-生殖器腫瘤等。目前已鑒定至少10種DC致病基因，不同基因突變患者的外顯率和表現(xiàn)度有很大差異，在一些家庭中可顯示為散發(fā)性。DC患者發(fā)生MDS/AML 的風(fēng)險是總體人群的2 663倍，而且更多發(fā)生于病情較輕、可以長期生存的個體。

    現(xiàn)已逐漸認識到具有典型臨床特征的患者僅占所有DC患者的一小部分。本屆ASH會議來自西班牙和倫敦的一項協(xié)作研究發(fā)現(xiàn)15 %的MDS患者攜帶胚系來源的DC相關(guān)基因突變。因此對伴MDS家族史或前期血細胞減低、頭頸部腫瘤、肺或肝臟疾病的 MDS/AML患者，應(yīng)檢查是否有DC的遺傳因素。

    3.2  范可尼貧血（fanconi anemia,FA ）

    FA是一組染色體斷裂修復(fù)異常導(dǎo)致的以先天發(fā)育畸形和IBMFS為主要特征的疾病，目前已鑒定16 種FA相關(guān)基因。常見癥狀有發(fā)育遲緩、咖啡牛奶斑、多器官畸形等。但25%-40%的患者并無顯著畸形。至少20%的FA患者發(fā)生腫瘤，最常見的為AML.

    國際FA登記處的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)A患者發(fā)生AML的風(fēng)險是總體人群的600倍，發(fā)生MDS的風(fēng)險為5 000倍，而且不伴先天畸形的患者更易發(fā)生AML（累積發(fā)生率達23.7 %）。約25 %攜帶FA突變的AML患者，直到被診斷為白血病時，才因復(fù)雜的遺傳學(xué)異?；驀?yán)重的化療相關(guān)毒性作用而被檢測出FA突變。

    FA患者對誘導(dǎo)DNA交聯(lián)的化療藥敏感，易有嚴(yán)重毒性作用。有血細胞減低、發(fā)育畸形或腫瘤家族史的MDS / AML患者在化療前均應(yīng)行染色體斷裂實驗和（或）基因檢查。一旦確定存在FA遺傳因素，應(yīng)對化療方案進行相應(yīng)調(diào)整，已有嚴(yán)重骨髓衰竭或克隆演變變跡象的患者應(yīng)考慮行減低強度預(yù)處理的造血干細胞移植（HSCT）。

    3.3  家族性噬血細胞綜合征（familialhemophagocytic lymphohistiocytosis,FHL ）FHL是一組遺傳性細胞毒性淋巴細胞免疫缺陷性疾病，患者主要對EB病毒等人類皰疹病毒免疫缺陷，致病基因有 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2 等。FHL 在瑞典兒童中的發(fā)病率約為1 /5萬。

    純合或雙等位基因突變的攜帶者一旦接觸EB病毒，即導(dǎo)致病情急驟且兇險的FHL.但也有一部分患者病程較長，表現(xiàn)為慢性活動性EB病毒感染。雜合突變攜帶者也可能因?qū)B病毒免疫功能不全，導(dǎo)致長期反復(fù)的EB病毒活動性感染。FHL相關(guān)基因雜合突變還可能是近30 %的淋巴瘤患者的遺傳易患因素。

    相對于歐美人群，EB病毒在中國人群中的感染更多見。我們研究組發(fā)現(xiàn)約25 %的皰疹病毒（主要是 EB病毒）相關(guān)的淋巴瘤患者攜帶FHL基因突變（雜合突變多見），并且中國人群的突變譜有顯著的不同于西方人群的特征。

    3.4 毛細血管擴張性失調(diào)（ataxia-telangiectasia,A-T）A-T患者因ATM基因突變導(dǎo)致DNA修復(fù)異常，常表現(xiàn)為進行性小腦變性及典型的眼部毛細血管擴張。 A-T患者對射線導(dǎo)致的DNA損傷敏感，常表現(xiàn)為早衰、日光性角化癥、反復(fù)肺竇感染、基底細胞癌等，超過 90 %的患者甲胎蛋白水平升高。

    超過40 %的A-T患者發(fā)展為腫瘤，以淋巴細胞腫瘤多見。因此對于有進行性共濟失調(diào)、反復(fù)肺部感染病史的患者，應(yīng)考慮A-T的可能。A-T患者易發(fā)生長春堿類、烷化劑、蒽環(huán)類藥物等毒性作用，并且易發(fā)生放療導(dǎo)致的腦白質(zhì)病或繼發(fā)的腦部腫瘤。

    3.5 其他遺傳性綜合征相關(guān)的胂瘤易感

    編碼DNA解旋酶的BLM基因缺陷可導(dǎo)致Bloom 綜合征（bloom syndrome,BS）。BS 患者常有發(fā)育異常、免疫缺陷、皮膚色素異常、特征性高音嗓音等表現(xiàn)。約50%的BS患者發(fā)展為腫瘤（中位年齡20歲），血液腫瘤常見。約10 %的患者還會發(fā)生二次腫瘤。

    努南/努南樣綜合征（noonan andnoonan-like syndromes,NS）是一種常染色體顯性遺傳的綜合征，致病基因有**N11、KRAS、CBL等。NS發(fā)生率約1 / 2 500- 1 /1 000,約20 %為家族性發(fā)病。NS患者可能有相貌異常、身材矮小、心臟缺陷、蹼狀頸、胸部骨骼異常、出血體質(zhì)，易發(fā)生幼年型粒單核細胞白血病和兒童實體腫瘤。

    重癥先天***粒細胞減少（severecongenital neutropenia,SCN）的發(fā)生率約2 /百萬人口 ——3 /百萬人口，已鑒定的致病基因有ELANE、G6PC3、GFII、WAS 和HAX1.患者常有持續(xù)的中性粒細胞減少和嚴(yán)重的細菌感染，不同基因突變的患者具有表型異質(zhì)性。 90%的患者釆用粒細胞集落**因子（G-CSF）治療可顯著改善生存，但是SCN國際登記處的數(shù)據(jù)顯示 G-CSF治療會增加繼發(fā)白血病風(fēng)險。每年發(fā)生白血病的概率約2.3 %,而且呈G-CSF劑量依賴性。

    李-佛美尼綜合征（Li-Fraumenisyndrome,LFS）由胚源性TP53抑癌基因突變所致。以早發(fā)癌癥（小于45歲）、同時發(fā)生多部位腫瘤為特點，也可發(fā)生白血病、淋巴瘤等。

    4、非遺傳性先天易感因素

    先天性染色體非整倍體常為胚胎致死性，少數(shù)可以出生并成長到成年，但常有先天異常和（或）易患腫瘤。如只有一條X性染色體的Turner綜合征患者易發(fā)生AML,AML/MDS伴8號染色體3體（3體8）的患者有20 %是胚系來源的。因此對于3體8的 AML / MDS患者，均應(yīng)考慮進行體質(zhì)性的染色體核型分析。

    4.1  唐氏綜合征（Down syndrome,DS）

    DS是目前研究最多的、最常見的染色體非整倍體綜合征，在新生兒中發(fā)生率達1/700,并且隨母親年齡的增加而增加。DS的典型表現(xiàn)有獨特的顱面部特征、先天畸形、智力發(fā)育遲滯等。DS患者發(fā)生白血病的風(fēng)險是總體人群的10——20倍，發(fā)生AML-M7的風(fēng)險為500倍。

    約5%——10%的DS嬰兒會出現(xiàn)一過性骨髓增生異常（transientabnormal myelopoiesis,TAM），幾乎全部DS-TAM患者都在胚胎期發(fā)生了 GATA1突變。 15 1-20 1的DS-TAM患者有急性發(fā)病的臨床表現(xiàn)，但大多數(shù)并無顯著癥狀。近20 %的DS-TAM患者繼發(fā)急性白血病，多為AML-M7.DS患者還容易發(fā)生ALL,常伴有JAK2和CRLF2基因異常。

    4.2  rob（15;21）易位和21號染色體內(nèi)部擴增（intrachromosomal amplification of chromosome 21,iAMP21）ALL羅賓遜易位（robertsoniantranslocation,ROB） 是近端著絲粒染色體中的任意兩條丟失各自的短臂，兩條長臂通過著絲粒融合形成的異常。ROB在新生兒中的發(fā)生率約為0.1 %,攜帶者常無顯著異常并可成長至成年，是人群中較為常見的一類體質(zhì)性染色體異常。15和21號染色體形成的rob（15;21）易位占 ROB攜帶者的0.5%——1%.

    iAMP21特指RUNX1基因所在的21號染色體片段的擴增，見于約2%的兒童ALL患者。iAMP21 ALL 是一組新鑒定的具有特定預(yù)后和治療特征的ALL亞群，發(fā)生的中位年齡為9——11歲。該組患者用標(biāo)準(zhǔn)的化療方案效果差，用高強度的方案可改善療效。

    前期的研究發(fā)現(xiàn)21號染色體不穩(wěn)定是iAMP21 ALL患者唯一的共同特征。進一步的研究則揭示了 rob（15;21）易位可導(dǎo)致21號染色體長臂反復(fù)斷裂和拼接，并發(fā)生RUNX1基因所在的染色體片段擴增。rob（15;21）攜帶者發(fā)生ALL的風(fēng)險是總體人群的2 700倍，而且主要發(fā)生iAMP21 ALL.

    5、遺傳易感因素的檢測

    由于對遺傳易感因素認識的提高和基因檢測技術(shù)的進展，相關(guān)基因突變檢測也越來越普及。美國臨床實驗室改進修正案已經(jīng)批準(zhǔn)了一些MDS / AML 易感相關(guān)基因突變的檢測，包括RUNX1、GATA2、CEBPA 以及DC和FA相關(guān)基因。

    在本屆ASH會議上，多個中心報告了二代基因測序技術(shù)檢測數(shù)十種遺傳性基因突變在血液腫瘤中的應(yīng)用。加拿大多倫多大學(xué)的研究組報告了72種 IBMFS相關(guān)基因突變檢測的應(yīng)用，在分型不明確的IBMFS患者中檢測的陽性率達19.2 %.通過基因測序明確的診斷包括DC、GATA2相關(guān)的家族性MDS多種不同的遺傳綜合征。美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心對459例 MDS患者進行了 81種基因突變的檢測和胚系來源鑒定，發(fā)現(xiàn)45 %的患者有非同義胚系突變。而且DNA修復(fù)基因（ATM、ATR、FA等）有很高的雜合攜帶比例，甚至還有4例雙等位基因突變攜帶者。

    以上報告顯示，相當(dāng)高比例的血液腫瘤患者存在先天遺傳因素，而長期以來被低估。部分看起來是散發(fā)性的MDS/AML病例，可能攜帶胚系來源的致病突變。這些突變可能因外顯率較低而不易被觀察和評估。多種目標(biāo)基因的突變篩查或外顯子組測序是有效的鑒定方法。

    6、醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用意義

    隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，越來越多的證據(jù)顯示遺傳病和遺傳易感因素之間并無顯著的分類或界限。千人基因組項目的結(jié)果顯示，平均每個“健康人”攜帶大約100個“有害”的基因突變，更有約20個基因完全失活。每個人攜帶突變的組合不同，決定了所患的疾病類型不同。正確認識并揭示這些基因突變和疾病的關(guān)系，對于醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用有重要意義。

    6.1 醫(yī)學(xué)研究意義

    遺傳或先天性腫瘤易感患者先天攜帶了一個腫瘤易感的基因突變（第一次打擊），常常還需要后天積累更多突變（第二次打擊）后才發(fā)生腫瘤。對易感人群及發(fā)病規(guī)律的研究，有助于了解白血病從疾病前到疾病發(fā)生的逐步進展機制，對家族性及散發(fā)性腫瘤的預(yù)防和治療都有所啟示。

    如胚系的ANKRD26啟動子區(qū)突變使RUNX1不能與之結(jié)合，導(dǎo)致MPL通路信號增強，巨核細胞血小板生成異常。在體外抑制ERK信號通路可以逆轉(zhuǎn)該突變所致的血小板生成異常。有的基因缺陷還有望通過基因治療進行矯正。

    6.2 病因確定和家族史調(diào)查

    有遺傳因素的患者，其疾病發(fā)展規(guī)律和治療都有所不同。如FA相關(guān)基因突變的攜帶者，可能并無顯著畸形等FA的典型臨床表現(xiàn)，而以再生障礙性貧血為臨床表現(xiàn)就診。這些患者常被診斷為免疫型再生障礙性貧血，但用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）等免疫抑制劑治療無效。一旦明確其遺傳因素以后，則應(yīng)重新評估治療方案，并且警惕有發(fā)展為MDS/AML的可能。

    由于現(xiàn)代社會近親結(jié)婚少，家族成員數(shù)目減少、部分突變攜帶者癥狀輕微，使得家族史常難以被發(fā)現(xiàn)。而且由于醫(yī)務(wù)人員的重視程度不足，很多患者并未被詳盡地調(diào)查家族史，尤其常忽略血小板低、出血傾向等較輕微的表現(xiàn)。已有越來越多的學(xué)者建議進行更詳盡的遺傳咨詢、檢測以及據(jù)此選擇對應(yīng)的臨床治療，并給出一系列詳盡的篩選建議。

    6.3  治療方案的選擇和調(diào)整

    一旦確定有先天遺傳因素存在，對治療方案的選擇也有指導(dǎo)意義。如有FA突變的再生障礙性貧血患者，用免疫抑制劑治療無效，還有進展為MDS / AML的風(fēng)險。此類患者應(yīng)行HSCT,治療再生障礙性貧血的同時避免發(fā)展為腫瘤。

    對FA、A-T等有先天DNA修復(fù)異常因素的腫瘤患者，應(yīng)該注意減少烷化劑、蒽環(huán)類等藥物和放療的使用，以減少治療相關(guān)的毒副作用和二次腫瘤。因胚系RUNX1或ANKRD26缺陷是影響血小板功能的，在做外科手術(shù)時應(yīng)予特別計劃。

    6.4 隨訪和預(yù)防二次腫瘤的發(fā)生

    部分有胚系突變并發(fā)展為腫瘤的患者，對化療反應(yīng)良好，易獲得長期緩解（如CEBPA突變）。但患者的胚系突變并未因化療緩解而消失，仍有再次發(fā)生腫瘤的傾向，應(yīng)在隨訪時予以注意。

    還應(yīng)對遺傳突變攜帶者的親屬進行調(diào)查、檢測和評估，并且密切隨訪，通過定期檢查提前發(fā)現(xiàn)腫瘤。如攜帶TERT或TERC突變者應(yīng)定期監(jiān)測肺功能，并且警惕頭頸部和**-生殖器部位腫瘤的發(fā)生。

    6.5  造血干細胞移植供者的篩查

    有文獻報道在331例異基因HSCT的親緣供者中，發(fā)現(xiàn)6例伴血小板減少（≤150×109/L）。通過對其中5例進行胚系基因突變檢測，發(fā)現(xiàn)2例分別攜帶RUNX1和TEKT突變。在選擇異基因HSCT供者時應(yīng)避免使用易感基因突變攜帶者，以避免植入不良或失敗，甚至發(fā)生供者來源的白血病。

    對于HSCT供者，有以下表現(xiàn)的均應(yīng)考慮是否有遺傳因素：血小板減少和（或）出血病史、巨紅細胞癥、指甲發(fā)育異常、皮膚色素異常、口腔黏膜白斑或干細胞動員不良。

    7、總結(jié)合展望

    有效地檢測和解讀腫瘤發(fā)生的遺傳、先天易感因素，對于指導(dǎo)患者的治療及家系中突變攜帶者的腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防都有重要意義。隨著研究和應(yīng)用的進展，腫瘤的遺傳、先天易感因素將越來越清晰地被揭示，也將會有更多的基因檢測項目應(yīng)用到臨床。而更多的腫瘤治療藥物甚至預(yù)防性的基因治療方案也有望被開發(fā)，使患者和易感基因突變攜帶者獲益。