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妊娠合并血小板減少診斷及處理

2015-07-16 11:43 閱讀:1976 來源:中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志 責(zé)任編輯:李思民
[導(dǎo)讀] 妊娠合并血小板減少(PT)可由多種內(nèi)科合并癥和妊娠并發(fā)癥引起,如妊娠相關(guān)性血小板減少癥(PAT)、妊娠合并特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、妊娠期高血壓疾病(HDCP)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、病毒感染等。其中PAT、ITP和妊娠期高血壓疾

    1 妊娠合并血小板減少的病因及診斷

    1.1 妊娠相關(guān)性血小板減少癥

    PAT即妊娠期血小板減少癥(gestational thrombocytopenia,GT),因其癥狀溫和,母嬰結(jié)局相對良好又稱良性血小板減少癥[1]。指妊娠前無血小板減少的病史,妊娠期首次發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)低于正常參考范圍值(<100×109/L)??寡“蹇贵w陰性,肝腎功能及凝血功能正常。其特點(diǎn)為只發(fā)生于妊娠期間,多于妊娠中晚期發(fā)病,一般血小板減少的程度輕,妊娠結(jié)束后數(shù)周癥狀消失。PAT是妊娠期僅次于妊娠貧血的第二大妊娠血液系統(tǒng)疾病。有超過26 000例孕婦的大樣本研究發(fā)現(xiàn),血小板計數(shù)< 150 × 109/L者占6.6%——11.6%,血小板計數(shù)<100×109/L僅占1%。多數(shù)患者沒有任何癥狀和體征,追蹤其胎兒、新生兒血小板計數(shù)均正常;血常規(guī)除血小板減少外余無異常,肝腎功能、凝血功能亦正常;產(chǎn)后血小板計數(shù)恢復(fù)正常。目前,PAT的病因不明,可能與孕期血液稀釋,胎盤循環(huán)中血小板破壞過多,激素對巨核細(xì)胞生成的抑制有關(guān)。國外有文獻(xiàn)報道,PAT患者血小板計數(shù)多在70×109/L以上,低于70×109/L者很少[2]。楊曉暢等[3]研究資料顯示,PAT占妊娠合并血小板減少的62.96%,發(fā)生率與其他相關(guān)文獻(xiàn)報道類似。輕度PAT通常不需特殊處理,但需要嚴(yán)格的隨訪,定期復(fù)查凝血相關(guān)指標(biāo),當(dāng)發(fā)現(xiàn)病情變化則要進(jìn)行鑒別診斷或者對嚴(yán)重PAT進(jìn)行治療。Greenberg等[2]報道給予嚴(yán)重PAT的孕婦免疫球蛋白或激素加免疫球蛋白治療,產(chǎn)后血小板計數(shù)恢復(fù)正常,新生兒血小板計數(shù)均正常,新生兒未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血及其他出血現(xiàn)象。國內(nèi)報道的PAT患者血小板計數(shù)大部分>50×109/L,文獻(xiàn)將血小板計數(shù)<50×109/L作為剖宮產(chǎn)以及內(nèi)科處理的指標(biāo)之一。對大多數(shù)PAT的孕婦,血小板減少在產(chǎn)后可以自行恢復(fù)正常,故不需要輸入血小板。有學(xué)者認(rèn)為,血小板輸注的指征應(yīng)該結(jié)合血小板數(shù)目和患者的出血傾向綜合評估決定,對于血小板減少較嚴(yán)重,血小板<20×109/L以及有出血傾向的患者,可以在分娩當(dāng)天短時間內(nèi)輸注血小板10——12 U[4]。有學(xué)者認(rèn)為,經(jīng)**分娩時胎兒腦部受**擠壓,可能增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險,故主張剖宮產(chǎn)[5]。另有學(xué)者認(rèn)為,可對血小板<50×109/L的患者施行剖宮產(chǎn)術(shù)。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,在嚴(yán)密觀察下的PAT孕婦除非有產(chǎn)科指征,應(yīng)盡量**分娩。因?yàn)檠“鍦p少的孕婦面臨產(chǎn)道損傷和手術(shù)切口的出血,**分娩較剖宮產(chǎn)損傷小,故為首選,但在分娩過程中,由于血小板數(shù)目減少而**壁血運(yùn)豐富,可能加重**壁創(chuàng)面的傷口出血、滲血,故產(chǎn)程中應(yīng)注意防止產(chǎn)程延長或急產(chǎn),盡量避免手術(shù)助產(chǎn)和軟產(chǎn)道損傷,仔細(xì)檢查,徹底止血。

    1.2 妊娠合并特發(fā)性血小板減少性紫癜

    ITP是一種自身免疫性疾病,屬于免疫性血小板減少性紫癜,是妊娠早期血小板減少最常見的原因,常致妊娠期中重度的血小板減少。目前公認(rèn)的發(fā)生機(jī)制是巨噬細(xì)胞的Fc受體與附著于血小板膜糖蛋白上的血小板抗體的Fc片段結(jié)合,繼而血小板被吞噬,尤其是被脾臟所破壞,血小板的壽命縮短,故隨孕周增加血小板呈進(jìn)行性下降的趨勢,存在著潛在出血傾向。ITP的發(fā)生可能與雌激素有關(guān)。臨床上ITP有3種診斷途徑:(1)原有ITP病史。(2)妊娠期偶然發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)<100× 109/L。(3)妊娠期突發(fā)出血癥狀。其確診主要靠實(shí)驗(yàn)室檢查,如反復(fù)的血小板計數(shù)、骨髓象檢查、血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIgG,抗GP抗體)的測定等。但有學(xué)者認(rèn)為,PAIgG缺乏特異性,且有假陽性和假陰性,其檢測結(jié)果不能作為確診ITP的依據(jù),而抗GP抗體升高,對ITP診斷更可靠。母體PAIgG陽性的意義在于其增高值與血小板計數(shù)和血小板壽命呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,當(dāng)血小板計數(shù)低于50×109/L時,90%的患者PAIgG檢測結(jié)果陽性。PAIgG有助于鑒別免疫性與非免疫性血管內(nèi)減少。雖然骨髓穿刺對于妊娠合并ITP的確診有意義,但其畢竟是有創(chuàng)傷性的檢查,孕婦難以接受。1997年美國血液學(xué)會提出用排除法診斷,主要是與在妊娠期間其他原因引起的血小板減少癥相鑒別,如獲得性貧血、重度子癇前期、嚴(yán)重的產(chǎn)科出血、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、SLE所致的出血等。因此,詳細(xì)詢問病史,仔細(xì)進(jìn)行體格檢查及完善相關(guān)輔助檢查,排除其他原因引起的血小板減少更為重要。妊娠是否會使ITP患者的病情惡化,依然存在不同的意見。有報道顯示ITP患者妊娠的流產(chǎn)、早產(chǎn)率不增加[6]。亦有報道未經(jīng)治療的重癥ITP患者自發(fā)流產(chǎn)率達(dá)17%——33%,亦可導(dǎo)致胎盤早剝、胎死宮內(nèi)、分娩期出血、產(chǎn)后出血、產(chǎn)道損傷部位出血、血腫、剖宮產(chǎn)切口出血、血腫等,其產(chǎn)后出血率較正常產(chǎn)婦高5倍。有文獻(xiàn)認(rèn)為妊娠時ITP的加重與用藥是否及時有關(guān),未治療者病死率可高達(dá)7%——11%,維持和提升血小板計數(shù)是改善母兒結(jié)局的最重要措施。PAT與ITP是妊娠合并血小板減少的常見原因,兩者之間有時不易鑒別。最新的一項(xiàng)研究提示,妊娠28周前出現(xiàn)血小板減少和孕期最初發(fā)現(xiàn)血小板減少時的血小板計數(shù)<50×109/L可以作為ITP診斷的兩個***的非常重要的預(yù)測指標(biāo)。

    1.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡


    SLE是一種多系統(tǒng)多臟器損害并伴多種免疫學(xué)指標(biāo)異常的自身免疫性疾病。SLE好發(fā)于育齡期婦女,臨床提示和實(shí)驗(yàn)證明,性激素與SLE密切相關(guān)。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,妊娠與產(chǎn)后可使SLE病情加重,惡化率高達(dá)17%——55%,特別是SLE腎型者,且SLE患者妊娠期高血壓疾病發(fā)生率很高,胎兒丟失率和早產(chǎn)率分別為29%和15%。SLE對妊娠的影響主要與狼瘡性腎炎(LN)、抗磷脂抗體(APA)改變及低補(bǔ)體血癥等引起的胎盤血管機(jī)能障礙有關(guān)。血液學(xué)異常是SLE常見的并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少。文獻(xiàn)報道,SLE妊娠婦女貧血的發(fā)生率為58.5%,血小板減少的發(fā)生率為37.7%。血小板減少的原因復(fù)雜,普遍認(rèn)為抗血小板抗體的存在是血小板減少的主要原因。抗心磷脂抗體(ACA)是引起血小板減少的又一個重要因素。此外,SLE患者常伴有骨髓增生不良和脾功能亢進(jìn),亦可導(dǎo)致血小板減少。有回顧性研究分析了50例SLE患者10年臨床資料,得出結(jié)論:多器官受累符合美國風(fēng)濕病協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)≥7項(xiàng)、嚴(yán)重貧血、重度蛋白尿、血肌酐升高、彌漫性血管炎、持續(xù)低補(bǔ)體血癥者的預(yù)后較差,而血小板減少對其預(yù)后無不良影響[7]。大多數(shù)學(xué)者主張用可的松預(yù)防SLE惡化和控制SLE活動,可的松在治療SLE中的療效是肯定的,但有一點(diǎn)需注意,分娩時可的松的用量應(yīng)加大。孕期應(yīng)盡量避免應(yīng)用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺,因其可導(dǎo)致胎兒畸形和流產(chǎn)。由于SLE孕婦免疫異常產(chǎn)生的自身抗體可以透過胎盤損傷胎兒,新生兒可發(fā)生類狼瘡綜合征或新生兒紅斑狼瘡(NLE),臨床上以狼瘡皮疹、血小板減少為特征。此外,新生兒先天性心臟畸形、阻塞性黃疸、顱內(nèi)出血的發(fā)生率亦增高。

    1.4 血栓性血小板減少性紫癜

    TTP為一罕見的微血管血栓-出血綜合征,其主要特征為發(fā)熱、血小板減少性紫癜、微血管性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累等,稱為五聯(lián)征,若只有前三者稱為三聯(lián)征[8]。本病病情多數(shù)兇險,死亡率高達(dá)54%,年輕婦女稍多,且好發(fā)于育齡期,故可在妊娠期并發(fā)[9]。治療性流產(chǎn)后幾天亦可發(fā)病,分娩后尤其易發(fā)生,亦有因口服避孕藥、子宮切除后而發(fā)病者。有學(xué)者報告同一家庭幾個成員中發(fā)生TTP,有一組病例姐妹2人相隔幾年發(fā)病,均發(fā)生于妊娠期。病理檢查顯示廣泛的末梢動脈和毛細(xì)血管血栓,幾乎累及所有臟器。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示:血小板減少,出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片等血管內(nèi)溶血表現(xiàn)。TTP的發(fā)病原因目前尚不清楚,有報道血小板膜GP特異自身抗體的產(chǎn)生是TTP發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為根據(jù)三聯(lián)征(微血管病性貧血、血小板減少和精神神經(jīng)癥狀)即可診斷TTP。但也有認(rèn)為必需具備五聯(lián)征(加發(fā)熱及腎臟損害)才能診斷[10]。Cutterman等的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)主要表現(xiàn):①溶血性貧血,末梢血片可見紅細(xì)胞碎片和異形紅細(xì)胞。②血小板計數(shù)<100×109/L。(2)次要表現(xiàn):①發(fā)熱,體溫超過38.3℃。②特征性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。③腎臟損害,包括血肌酐>177 μmol/L和(或)尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿。若有2個主要表現(xiàn)加上任何一個次要表現(xiàn),診斷即可成立。實(shí)驗(yàn)室診斷中100%的病人均有貧血表現(xiàn),1/3的患者血紅蛋白<60 g/L,血象中變形紅細(xì)胞及碎片者占95%,并可見球形紅細(xì)胞。骨髓象顯示紅細(xì)胞系統(tǒng)顯著增生,巨核細(xì)胞數(shù)正?;蛟龈撸鄶?shù)為幼稚巨核細(xì)胞,呈成熟障礙。一般無典型DIC的實(shí)驗(yàn)室變化。溶血指標(biāo)的檢查顯示直接Coombs試驗(yàn)陰性,繼發(fā)性者少數(shù)可呈陽性。腦脊液壓力與蛋白質(zhì)輕度增高,細(xì)胞數(shù)正常,蛛網(wǎng)膜下腔出血少見。腦電圖正常,或有彌漫性雙側(cè)皮質(zhì)異?;蚓窒扌怨?jié)律異常。皮膚活檢為最安全的病理診斷方法,淤點(diǎn)區(qū)1/2病例陽性。骨髓凝塊切片60%陽性。尸體解剖病理檢查僅44%陽性,故陰性不能排除本病。

    1.5 病毒感染


    根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所統(tǒng)計的血液病構(gòu)成中,血小板減少性紫癜占出血性疾病的70%左右,其中80%的急性型患者常發(fā)生于病毒感染性疾病之后,即病毒感染相關(guān)性血小板減少?;颊哐褐锌蓹z測出抗血小板抗體,故被稱為自身免疫性血小板減少性紫癜。目前發(fā)現(xiàn)多種病毒與血小板減少性紫癜的發(fā)病有關(guān)。其中包括肝炎病毒、EB病毒、風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、巨細(xì)胞病毒、HIV、人類微小病毒B19、流行性腮腺炎病毒等。病毒感染引起的血小板減少性紫癜機(jī)制復(fù)雜,尚處于研究之中?,F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期病毒感染引起的血小板減少性紫癜是骨髓抑制的結(jié)果,感染晚期引起的血小板減少性紫癜是由免疫機(jī)制所介導(dǎo)。

    2 妊娠合并血小板減少的處理

    2.1 嚴(yán)密監(jiān)測

    對血小板減少孕婦要加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù),積極防止合并癥和并發(fā)癥,預(yù)防重度血小板減少所致的出血傾向,至少每2周檢查1次血常規(guī),動態(tài)觀察血小板變化。根據(jù)孕齡及血小板計數(shù),血小板計數(shù)≥50×109/L,或妊娠早期血小板計數(shù)(30——50)×109/L,無出血傾向者,常不需特殊治療,可給予維生素B、維生素C、蘆丁、葉酸、鐵劑輔助治療,同時注意預(yù)防感染,防止病情惡化。妊娠早期血小板減少伴有出血,尤其是血小板計數(shù)<30×109/L,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療效不佳者可考慮終止妊娠。血小板計數(shù)<20×109/L、臨床有出血傾向,或妊娠中、晚期血小板計數(shù)<50×109/L時,尤其分娩前或預(yù)期有出血危險(如手術(shù)、麻醉等)時應(yīng)積極治療。

    2.2 糖皮質(zhì)激素治療

    糖皮質(zhì)激素治療的主要機(jī)制是:

    (1)抑制單核巨噬系統(tǒng)的吞噬作用,延長血小板的壽命。

    (2)抑制抗體生成,抑制抗原抗體反應(yīng),減少血小板的破壞。

    (3)改善毛細(xì)血管的脆性。

    (4)**骨髓造血。糖皮質(zhì)激素是治療ITP、SLE、抗磷脂綜合征及部分再生障礙性貧血(再障)的首選藥物。常用劑量:**1 mg/(kg·d),分3次口服;或10 mg,每天3次。使用3——7 d后血小板計數(shù)上升,出血停止,以后視病情逐漸減至5——10 mg/d維持量。有資料顯示,妊娠期大量長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,可致過期妊娠、胎兒生長受限及對胎兒產(chǎn)生免疫抑制和增加感染、胎膜早破、妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率。但是**在通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)前,87%的有效成分經(jīng)胎盤內(nèi)11-B脫氫酶作用而滅活,所以妊娠期給予一般劑量**,對胎兒尚屬安全。

    2.3 免疫球蛋白

    免疫球蛋白可抑制抗體產(chǎn)生及與血小板結(jié)合,減少或避免血小板被吞噬,可用于單純糖皮質(zhì)激素治療無效或效果欠佳者以及重度血小板減少有出血傾時。常用劑量:400 mg/(kg·d),連續(xù)3——5 d,約75%的患者血小板可上升,50%可達(dá)到正常水平,但停藥后可有反跳現(xiàn)象。一般患者考慮先用激素,無效者再用大劑量丙種球蛋白,因?yàn)槎咝Ч喈?dāng),但丙球價格昂貴。如果情況緊急,或單純激素治療效果欠佳時,也可考慮二者同時應(yīng)用。

    2.4 血小板制劑


    血小板抗體和人類白細(xì)胞抗原(HLA)抗體是血小板輸注無效的主要原因,而抗體的產(chǎn)生與輸注次數(shù)呈正比關(guān)系。因此,血小板輸注的效果是暫時性的,而且易產(chǎn)生抗血小板抗體,使以后的血小板輸注無效。臨床上我們根據(jù)患者血小板計數(shù)和有無出血傾向,在臨產(chǎn)前或剖宮產(chǎn)時進(jìn)行血小板輸注,以發(fā)揮其最大作用。但I(xiàn)TP患者體內(nèi)血小板只能存活48——230 min(正常人血小板可存活8——12 d),輸入的血小板迅速被體內(nèi)的抗體破壞,故可在術(shù)前1 h內(nèi)一次性輸注。由于血小板的迅速破壞,特別是ITP患者,術(shù)后必須隨訪血小板的消長,并注意出血癥狀,必要時再次輸注。非常值得注意的是對于TTP孕婦而言,禁用血小板的輸注,因血小板輸注增加血栓形成的進(jìn)程,可加速病情的惡化。所以在免疫治療和激素治療的同時,可以選用抗血小板聚集劑如吲哚美辛、阿司匹林(600——2400 mg/d)、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)、右旋糖酐-40(500 mL,2次/d,共14 d)等。有人認(rèn)為止少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此,抗血小板藥在綜合治療中起輔助作用,取得緩解后可作為維持治療,療程需長達(dá)6——18個月,停藥過早易復(fù)發(fā)。單用時療效較差,常與糖皮質(zhì)激素合用。對于治療TTP,脾切除的方法目前意見仍不統(tǒng)一,多數(shù)人認(rèn)為不宜單獨(dú)行脾切除治療本病,若病程7 d內(nèi)臨床和生化表現(xiàn)不能改善,可及早考慮脾切除。

    2.5 血漿置換療法

    血漿置換療法是一種對TTP療效顯著的一種治療手段。自1976年開始采用本法治療TTP后療效迅速提高,達(dá)67%——84%,使TTP預(yù)后大為改觀。對于PAIgG不增高或經(jīng)用大劑量激素?zé)o效的重癥患者可考慮本法,特別適用于有心功能不全者,不宜用冷沉淀物作為血漿交換,以免大量vWF因子促發(fā)血管內(nèi)血小板聚集。

    2.6 產(chǎn)科管理

    妊娠合并血小板減少的分娩方式尚有爭議。主張剖宮產(chǎn)者認(rèn)為經(jīng)**分娩可引起新生兒顱內(nèi)出血,并且母體加用腹壓時可能導(dǎo)致中樞及外周靜脈壓升高,有誘發(fā)腦出血及消化道出血的危險。但也有學(xué)者認(rèn)為,妊娠合并血小板減少的新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.2%,新生兒嚴(yán)重血小板減少性紫癜發(fā)生率亦較低,剖宮產(chǎn)并不減少新生兒顱內(nèi)出血的危險,新生兒顱內(nèi)出血與分娩方式無關(guān),而且大多數(shù)母體的并發(fā)癥見于剖宮產(chǎn)而非**分娩。因此,剖宮產(chǎn)只應(yīng)用于有產(chǎn)科指征的患者。對于妊娠合并血小板減少的分娩方式,目前比較一致的意見是:(1)足月妊娠,血小板計數(shù)>50×109/L,特別是已有產(chǎn)兆時,如無產(chǎn)科情況,可考慮經(jīng)**試產(chǎn)。但要嚴(yán)密觀察產(chǎn)程進(jìn)展,盡量避免急產(chǎn)和滯產(chǎn)。分娩時常規(guī)行會陰側(cè)切術(shù),盡量不用胎頭吸引術(shù)和產(chǎn)鉗助產(chǎn)術(shù),側(cè)切口嚴(yán)密止血,仔細(xì)縫合,防止會陰血腫形成。(2)足月及存活可能性較大的早產(chǎn)兒,血小板計數(shù)<50×109/L,并有出血傾向時,可考慮剖宮產(chǎn),術(shù)前合血,充分準(zhǔn)備血源,術(shù)前1 h輸入血小板懸液盡可能使血小板計數(shù)達(dá)50×109/L以上,必要時術(shù)中、術(shù)后再次輸注,以保持短期血小板升高,防止術(shù)時或術(shù)后發(fā)生腹部切口出滲血、子宮出血、顱內(nèi)出血及臟器出血。無論是**分娩還是剖宮產(chǎn),均應(yīng)在胎兒娩出后立即給予縮宮素,確保子宮收縮良好,減少產(chǎn)后出血的發(fā)生。術(shù)后亦應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板值??傊?,妊娠發(fā)生血小板減少的病因是多樣的,臨床上,找出血小板減少的原因,根據(jù)不同病因的發(fā)病特點(diǎn)采取不同的個體化治療方案是改善母嬰結(jié)局的關(guān)鍵。


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