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    2015年6月12——14日，第三屆海峽乳腺論壇暨第五屆福建省乳腺論壇在福州隆重召開(kāi)。12日下午，在大會(huì)“**主席論壇”上，中山大學(xué)腫瘤防止中心的林桐榆教授作了一場(chǎng)題為《2015年ASCO大會(huì)主題報(bào)告及相關(guān)思考》的報(bào)告。林教授用詼諧幽默，簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言為我們回顧2014年ASCO大會(huì)報(bào)告及其啟示，同時(shí)講解了今年的ASCO大會(huì)報(bào)告內(nèi)容，和根據(jù)這些研究所帶來(lái)的思考。整理如下：
 

    回顧2014年ASCO大會(huì)報(bào)告

    Abstract LBA1:比較依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制與他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制治療絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌的隨機(jī)研究。

    Abstract LBA4:比較為期一年的不同抗HER2治療，拉帕替尼單藥、曲妥珠單抗單藥、曲妥珠單抗后序貫拉帕替尼或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼輔助治療HER2陽(yáng)性EBC的IIII期研究ALTTO（BIG 02-06）研究的首次結(jié)果。

    Abstract LBA3:FOLFIRI或mFOL**6聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗一線治療KRAS野生型mCRC（CALGB/SWOG 80405）。

    Abstract LBA2:比較內(nèi)分泌治療與單純抗雄藥物治療廣泛性疾病前列腺癌的隨機(jī)研究（E3805）。

    啟示：14年Abstract LBA1的研究結(jié)論提示，依西美坦卵巢功能抑制劑效果要優(yōu)于他莫昔芬抑制。Abstract LBA4研究提示，新輔助治療的結(jié)果不一定優(yōu)于輔助治療，因?yàn)樵谠擁?xiàng)研究中拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時(shí)治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)。Abstract LBA2研究顯示，前列腺癌在內(nèi)分泌治療可以聯(lián)合化療效果會(huì)優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案上，爭(zhēng)議一直存在，Abstract LBA3研究提示在轉(zhuǎn)移性病人中，F(xiàn)OLFIRI或mFOL**6聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗效果差不多。

    聚焦2015年ASCO大會(huì)報(bào)告

    Abstract LBA1:nivolumab（Nivo）單獨(dú)或聯(lián)合ipilimumab（IPI）與IPI單獨(dú)治療初治晚期黑色素瘤治療的III期多中心臨床試驗(yàn)T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào)，第1信號(hào)來(lái)自T細(xì)胞抗原受體（TCR）與抗原肽-MHC復(fù)合物的結(jié)合，為抗原特異性的；第2信號(hào)即協(xié)同**信號(hào)，由T細(xì)胞上粘附分子的受體與抗原提呈細(xì)胞（APC）上相應(yīng)的配體結(jié)合，為抗原非特異性的。CD28/CTLA-4與其配體B7-1、B7-2的結(jié)合為T(mén)細(xì)胞活化所必需的協(xié)同**通路，CD28-B7家族的CD28和ICOS可傳遞協(xié)同**（陽(yáng)性）信號(hào)；而CTLA-4和PD-1則傳遞抑制性（陰性）信號(hào)。癌細(xì)胞可能利用“調(diào)節(jié)子（regulator）”途徑，如檢查點(diǎn)（checkpoint）途徑，逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)，保護(hù)腫瘤免受免疫攻擊。PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞，記憶性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，通過(guò)與PD-L1/L2結(jié)合，下調(diào)細(xì)胞活性。腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1,可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自身防御，預(yù)后差。

    Nivolumab是一種單克隆抗體，與PD-1受體相結(jié)合并阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介導(dǎo)的對(duì)免疫應(yīng)答的抑制，其中包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。14年12月份，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了nivolumab（Opdivo,Bristol-Myers Squibb）用于治療對(duì)其它藥物沒(méi)有應(yīng)答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。今年3月4日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌。

    Nivolumab的治療劑量范圍是0.3mg/kg——10mg/kg,在該項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，nivolumab單用，聯(lián)合使用的劑量是不同的，分別為3mg/kg和1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg,這樣兩條通路聯(lián)合起來(lái)對(duì)患者療效相對(duì)平衡，特別是以后的PD-L1表達(dá)檢測(cè)。通過(guò)這項(xiàng)試驗(yàn)可以看出，在初治的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，與IPI比較，NIVO或NIVO+IPI明顯改善了PFS和ORR;NIVO+IPI與NIVO比較，也提高了ORR,延長(zhǎng)了PFS,但是PDL1-表達(dá)≥5%的患者中，盡管聯(lián)合治療組的ORR較高，但兩組的PFS相似；聯(lián)合治療組3/4級(jí)的AE達(dá)55%;NIVO單用的毒性明顯低于IPI;基于以上結(jié)果，NIVO+IPI可能只推薦與PDL1-表達(dá)<5%的患者中。

    思考：抗PD-1/PD-L1藥物哪個(gè)更好？目前無(wú)答案。

    現(xiàn)在市場(chǎng)上已經(jīng)上市或正在研發(fā)的PD-1藥物有Nivolumab/BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538（人源性IgG4,BMS）；Pidilizumab/CT-011（人源性IgG1,CureTech）；MERI0680/AMP-514（阿斯利康）；Pembrolizumab/MK-3475（人源性IgG4,默克）。PD-L1藥物包括BMS-936559/MDX-1105（人源性IgG4,BMS）；MPDL3280A（基因泰克/羅氏）；MED14736（Fc-修飾人源IgG1,阿斯利康）。Nivolumab和Pembrolizumab都已經(jīng)上市，療效基本差不多，毒性也相似，如瘙癢，皮疹等。關(guān)于Pembrolizumab治療相關(guān)的毒副反應(yīng)方面，沒(méi)有致死性治療相關(guān)副反應(yīng)，常見(jiàn)副反應(yīng)是乏力，瘙癢，皮疹，腹瀉，關(guān)節(jié)疼痛，惡心等，IPI治療與否與副反應(yīng)不相關(guān)。但是作為免疫治療方案，要當(dāng)心免疫相關(guān)的副反應(yīng)，有些皮疹可能與免疫反應(yīng)相關(guān)，發(fā)生率<1%的與免疫相關(guān)的副反應(yīng)包括：甲減，甲亢，肺炎，結(jié)腸炎，肝炎，腎炎，垂體炎，和葡萄膜炎。

    對(duì)于這些免疫相關(guān)的副反應(yīng)應(yīng)該如何調(diào)節(jié)？都會(huì)提到biomarker.是不是通過(guò)試驗(yàn)可以證明PD-L1高表達(dá)單用PD1,低表達(dá)聯(lián)合應(yīng)用PD1+IPI?在乳腺癌患者中，到底哪一種是真正的biomarker還需要進(jìn)一步研究。

    免疫靶向治療到底應(yīng)該如何用于中國(guó)癌癥患者治療？這些免疫藥物平均花費(fèi)約$120000,沒(méi)有多少人中國(guó)患者是擔(dān)負(fù)得起的。而這些藥物單用效果確實(shí)不佳，在治愈方向上，必須跟化療，跟靶向治療結(jié)合。在乳腺癌上我們需要注意，免疫藥物可能與白蛋白紫杉醇化療結(jié)合，曲妥珠單抗靶向結(jié)合等等研究都在進(jìn)行中。

    Abstract LBA2:降低兒童癌癥患者的后期死亡率：從童年癌癥幸存者的研究現(xiàn)在大多數(shù)兒童癌癥患者可以治愈，包括霍奇金淋巴瘤，Wilms瘤，目前治愈率相當(dāng)高。而存在的問(wèn)題是，兒童癌癥患者治愈以后，長(zhǎng)期生存會(huì)伴有毒副反應(yīng)，往往對(duì)成年人，年輕病人有很大的啟示。這項(xiàng)研究是一個(gè)回顧性研究，來(lái)自31家機(jī)構(gòu)的病人，隨著年代增加，化療使用越來(lái)越廣泛，但是劑量越來(lái)越低，而放療劑量也越來(lái)越低，即放療的時(shí)候手下留情，不用那么大劑量，可能生存期更好。關(guān)于全因后期死亡率下降的原因，除了當(dāng)年原發(fā)疾病治療的療效方面，還有很多其他因素，主要有三種：后來(lái)出現(xiàn)的腫瘤，心源性，和肺源性。綜上，近年來(lái)兒童惡性腫瘤后期死亡率的下降主要因?yàn)樵l(fā)腫瘤復(fù)發(fā)減少，治療相關(guān)的第二惡性腫瘤和心臟毒性；分層策略使到低危的患者降低了治療強(qiáng)度，減少了遠(yuǎn)期的毒性反應(yīng)；毒性反應(yīng)的早期預(yù)防和檢測(cè)處理也提高了生存率。

    思考：長(zhǎng)期存活與生活治療？

    《新英格蘭雜志》上有一篇文章對(duì)兒童癌癥的成年幸存者長(zhǎng)期健康情況進(jìn)行研究，顯示幾乎2/3的兒童癌癥長(zhǎng)期幸存者至少有一種長(zhǎng)期疾病，而且超過(guò)1/4的幸存者會(huì)有嚴(yán)重或威脅生命的疾病。在兒童癌癥里面，有很多marker,但如何把靶向治療放到兒童癌種中比重比較少。那么這對(duì)乳腺癌治療有何種啟示那？以左側(cè)乳癌為例，在做保乳術(shù)時(shí)，聯(lián)合放療的時(shí)候，以及蒽環(huán)類(lèi)藥物+左胸放療，是否需要考慮一下心臟毒性。在給予大劑量TAC方案時(shí)，是否考慮了高強(qiáng)度化療方案毒性的預(yù)防和處理。以及聯(lián)合治療靶向藥物毒性，化療毒性，放療毒性的預(yù)防和處理？

    Abstract LBA3:選擇性與治療性頸清掃術(shù)在治療早期淋巴結(jié)陰性口腔鱗癌的隨機(jī)臨床研究頭頸癌的選擇性清掃和乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是一個(gè)道理，這個(gè)印度研究是針對(duì)早期淋巴結(jié)陰性的口腔鱗狀細(xì)胞癌，分成兩次隨機(jī)分配，第一次隨機(jī)分為選擇性頸部淋巴結(jié)清掃和等待觀察-頸部淋巴結(jié)清掃接受治療，第二次分配是在隨訪時(shí)，分為體格檢查和體格檢查+超聲檢查。首先影像學(xué)是陰性，就做選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，如果清掃的淋巴結(jié)陽(yáng)性，再行進(jìn)一步大清掃，即改良的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)措施。

    從這項(xiàng)試驗(yàn)中，可以看出影像學(xué)陰性的時(shí)候，該清掃時(shí)就應(yīng)選擇清掃，當(dāng)時(shí)沒(méi)有做清掃淋巴結(jié)的話，復(fù)發(fā)時(shí)還是要選擇淋巴結(jié)清掃術(shù)。而這樣做的結(jié)果，會(huì)對(duì)總生存期有影響，這是口腔癌的研究，而其實(shí)是對(duì)其他腫瘤也是一種啟示，即外科確實(shí)很重要。選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使總生存期提高12.5%,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%;選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使無(wú)病生存期提高23.6%,疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低55%.

    思考：乳腺癌患者中手術(shù)，放療如何衡量？

    在前來(lái)隨診的癌癥患者中，體格檢查還是需要B超+體格檢查？NCCN指南或者中國(guó)指南中，目前幾乎常規(guī)用CT、MRI或PET-CT進(jìn)行隨訪，這樣是否合理？這項(xiàng)研究多少會(huì)對(duì)乳腺癌治療帶來(lái)一定的啟示。

    Abstract LBA4:在1到3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者加全腦放射治療（WBRT）于放射手術(shù)（SRS）的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)放射手術(shù)后追加輔助全腦放射治療，局部控制率從70%提高至90%,而新的腦轉(zhuǎn)移率從50%降低至30%,輔助全腦放射盡管顯著控制顱內(nèi)疾病，但生存期沒(méi)有延長(zhǎng)，而且全腦放射治療對(duì)認(rèn)知功能有影響。這項(xiàng)研究的目的就是判斷SRS后3個(gè)月認(rèn)知功能進(jìn)行性損害的程度，SRS單獨(dú)治療是否輕于SRS與WBRT聯(lián)合治療。一共有213例腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分配接受SRS或SRS+WBRT,分別在基線、第6周、第3個(gè)月、第6個(gè)月、第9個(gè)月、第12個(gè)月進(jìn)行MRI掃描，F(xiàn)ACT-Br,認(rèn)知系列檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SRS后WBRT認(rèn)知功能下降更常見(jiàn)，在即可回憶、記憶和語(yǔ)言流暢性方面認(rèn)知功能下降更顯著；輔助性WBRT改善腦部疾病控制，但對(duì)總生存期無(wú)影響；采用WBRT后生活質(zhì)量更差，尤其是總體生活質(zhì)量和功能狀況；長(zhǎng)期生存者數(shù)量少，但是長(zhǎng)期使用WBRT后認(rèn)知功能傾向于惡化；對(duì)于新診斷腦轉(zhuǎn)移且能SRS治療的患者，建議初期采用SRS單獨(dú)治療并密切監(jiān)測(cè)，以便更好地維持認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

    思考：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者為什么不優(yōu)先選擇全腦放療？

    全腦放療劑量一般為3000——4000,但是這個(gè)劑量對(duì)乳腺癌來(lái)說(shuō)是姑息劑量，毒性或許比療效更大。所以一般在立體定向放療后，不主張是再做放療。輔助性放療可能對(duì)疾病有效，而最后生存期沒(méi)受影響。我們需要關(guān)注病人的生活質(zhì)量，對(duì)新診斷的病人建議就是單純立體定向放療，不再做全腦放療。

    現(xiàn)在，很多小分子TKI是可以在腦轉(zhuǎn)移惡性腫瘤使用，如HER2、EGFR、Braf、ALK藥物。免疫靶向治療也是對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效的，比如沒(méi)有做放療的腦轉(zhuǎn)移病人，疾病控制的也非常好。第三，沒(méi)有轉(zhuǎn)移的，不一定一開(kāi)始就選擇全腦放療，可以做全身治療為主，同期放化療會(huì)比單純化療有更好的效果。

    綜上所述，今年ASCO大會(huì)的四個(gè)報(bào)告告訴大家“cure is not enough”,治愈癌癥，必須幫助病人生存質(zhì)量。