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    透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA）受體CD44是一類重要的黏附分子，與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系十分復(fù)雜，本文通過(guò)探討CD44在腫瘤轉(zhuǎn)移中所起的作用及CD44與宮頸癌的相關(guān)研究，認(rèn)為CD44可作為宮頸癌早期診斷及預(yù)后評(píng)估的生物學(xué)指針。

    1、CD44的主要結(jié)構(gòu)

    CD44是分布廣泛的單鏈膜表面糖蛋白，可賦予腫瘤細(xì)胞很強(qiáng)的侵襲及遷移行為。其基因位于人類第11號(hào)染色體短臂上，分為：
    （1）CD44標(biāo)準(zhǔn)體（CD44s）體，成熟CD44s胞內(nèi)C-端結(jié)構(gòu)域可通過(guò)錨蛋白或ERM復(fù)合體（ezrin/radixin/moesin complex）與細(xì)胞骨架相連。
    （2）CD44拼接變異體（CD44v）。CD44v在胞膜外靠近跨膜結(jié)構(gòu)域處插入了V編碼肽段，提供了與配體的結(jié)合位點(diǎn)。正常組織以表達(dá)CD44s為主，腫瘤組織CD44s表達(dá)可增高，并可豐富表達(dá)CD44v。Screaton認(rèn)為CD44膜外成分的變異與細(xì)胞黏附及導(dǎo)向作用有關(guān)，胞內(nèi)分子尾部與活化T淋巴細(xì)胞的潛在作用有關(guān)，胞內(nèi)分子長(zhǎng)度可調(diào)節(jié)蛋白激酶A/C的位置，影響細(xì)胞信號(hào)傳遞。

    2、CD44與腫瘤的研究

    2.1CD44與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、發(fā)展的研究
    CD44在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用已被證實(shí)。Gunthert等首先發(fā)現(xiàn)無(wú)轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞只表達(dá)CD44s，有轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞能表達(dá)CD44s和CD44v;將CD44v-cDNA轉(zhuǎn)染非轉(zhuǎn)移癌株模型鼠，可使其獲得轉(zhuǎn)移能力，認(rèn)為CD44s與CD44v的表達(dá)失衡與腫瘤有關(guān)。用抗CD44v的抗體預(yù)先處理細(xì)胞，顯示鼠癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能被終止。CD44s-Ig是一種融合蛋白，具有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HA而抑制CD44s的作用；通過(guò)注射CD44s-Ig，與腫瘤細(xì)胞接種裸鼠，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移能力顯著降低，證實(shí)CD44s是腫瘤細(xì)胞在原位和轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)所必須的。Yahyaoui等發(fā)現(xiàn)有侵襲潛能的腫瘤細(xì)胞其CD44H表達(dá)增強(qiáng)，認(rèn)為CD44可作為判斷腫瘤患者預(yù)后的指針。Fujita發(fā)現(xiàn)CD44還具有抗腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；而CD44的變異可能與ras癌基因激活有關(guān)。

    2.2CD44與腫瘤細(xì)胞的黏附
    CD44v可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸類肝素（HS）結(jié)合，破壞正常細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成；將CD44v2-10種植在不表達(dá)CD44v2-10的SCID（嚴(yán)重混合型免疫缺乏）鼠，發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移明顯增高。腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)胞膜上的CD44與細(xì)胞外基質(zhì)的HA結(jié)合，錨定在宿主細(xì)胞外基質(zhì)。某些CD44（如含v10的CD44）增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞間的黏附，使腫瘤細(xì)胞更易在循環(huán)系統(tǒng)中存活并著床，并使細(xì)胞間、細(xì)胞與ECM間的黏附力下降，為浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)。CD44還可直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，表達(dá)CD44v6的腫瘤細(xì)胞更易進(jìn)入淋巴和循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)生脈管浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Fonseca等認(rèn)為CD44v與腫瘤基質(zhì)浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。選擇性剪接、翻譯后修飾和CD44聚集的狀態(tài)，也影響CD44配體的結(jié)合，與細(xì)胞的黏附能力有關(guān)。
    通過(guò)CD44單抗或透明質(zhì)酸片段引起CD44的交聯(lián)，可顯著提高整合蛋白LFA-1的表達(dá)，并誘導(dǎo)其活化，LFA-1對(duì)白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞及穿出血管進(jìn)入組織中起重要作用。CD44還可作為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/擴(kuò)散因子（HGF/SF）的共受體，通過(guò)與HGF結(jié)合，促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步引起LFA-1的活化。Shimabukuro認(rèn)為HGF/SF主要是由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)減少肌動(dòng)蛋白等的表達(dá)，可增強(qiáng)宮頸鱗癌向基質(zhì)侵襲的能力。

    2.3CD44與細(xì)胞外基質(zhì)的降解
    許多惡性腫瘤中HA的合成分泌顯著升高，CD44的表達(dá)同時(shí)也上調(diào)，兩者結(jié)合后，經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入溶酶體降解。Calikoglu指出CD44可通過(guò)降解HA，這種細(xì)胞外基質(zhì)（extracellar matrix，ECM）中含量豐富的基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。血管壁周圍HA降解，使腫瘤細(xì)胞更易進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。高分子量的HA可與周圍結(jié)締組織形成間隙，促進(jìn)細(xì)胞的侵襲，當(dāng)新的HA合成時(shí)，這些高分子量HA被降解，由降解后的低分子量HA刺激膠原合成及內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、增殖，最后合成新生毛細(xì)血管。近來(lái)發(fā)現(xiàn)CD44對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)和活化也有影響。MMPs是人體內(nèi)一組降解ECM的主要酶系，幾乎能降解ECM的所有成分。CD44v可激發(fā)活體細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)的傳導(dǎo)，使腫瘤細(xì)胞分泌MMPs，加速ECM降解，有助于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。CD44可以誘導(dǎo)MMP-2分泌及其mRNA含量的增加，增強(qiáng)再重建基膜上的侵襲能力；與CD44結(jié)合的MMP-9促進(jìn)了膠原的降解，干擾CD44與MMP-9結(jié)合，　可抑制腫瘤的侵襲。CD44與MMP-9的結(jié)合受到CD44的許多配體，如HA和一些抗體誘導(dǎo)，使MMP-9的活性集中于細(xì)胞—基質(zhì)的作用位點(diǎn)，也使MMP-9避免接觸組織金屬蛋白酶抑制劑而失活。

    2.4CD44與腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)
    CD44的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過(guò)ERM（代表ezrin radixin moesin三種蛋白質(zhì)）家族與肌動(dòng)蛋白相互作用，　Eugene指出CD44/ERM復(fù)合物的形成，　受Rho（細(xì)胞骨架重排中關(guān)鍵的信號(hào)分子）調(diào)控。而CD44分子氨基酸末端細(xì)胞外區(qū)域能和ECM相互作用而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的構(gòu)象、分布及運(yùn)動(dòng)，或ECM被水解，或由TPA誘導(dǎo)CD44裂解，　均可造成舊的黏附解體，使細(xì)胞向前運(yùn)動(dòng)；CD44的裂解還受到不同因子的調(diào)控：如Ca2+內(nèi)流和絲氨酸蛋白酶抑制因子都可增強(qiáng)CD44的裂解，Rho家族蛋白中的Rac和Rho分別可增強(qiáng)和抑制CD44的裂解。

    3、CD44與宮頸癌的相關(guān)研究

    Wobus等發(fā)現(xiàn)CD44有助于宮頸癌的發(fā)生發(fā)展和癌轉(zhuǎn)移。Darai等認(rèn)為隨著CIN分級(jí)升高，CD44v6表達(dá)增加。Ibrahim等認(rèn)為CD44v5可作為CIN的標(biāo)志物。Ayhan研究顯示CD44v6陽(yáng)性比陰性者預(yù)后差，認(rèn)為CD44v6表達(dá)與脈管浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是早期宮頸癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Kainz提出表達(dá)CD44v6的宮頸鱗癌患者更易發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且生存率下降，無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，CD44v6表達(dá)陽(yáng)性者較陰性者預(yù)后明顯差。另一值得注意的變異型CD44v7和CD44v8，在正常宮頸上皮中表達(dá)缺失，隨著癌變的發(fā)展，陽(yáng)性率逐漸升高，浸潤(rùn)癌陽(yáng)性表達(dá)率為100%，提示其可能成為宮頸癌早期篩查和早期診斷的指標(biāo)。

    Speiser認(rèn)為CD44v6與宮頸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為早期的獨(dú)立預(yù)后因素。Gorham等認(rèn)為CD44的表達(dá)有助于宮頸癌最微小范圍浸潤(rùn)的早期診斷。Lu發(fā)現(xiàn)在宮頸腺癌的原位癌及浸潤(rùn)癌中CD44s彌漫表達(dá)，且浸潤(rùn)癌比原位癌明顯高表達(dá)，幾乎所有的原位癌與浸潤(rùn)癌CD44v9均增加，僅較少的浸潤(rùn)癌表達(dá)CD44v4和CD44v6，而原位癌幾乎不表達(dá)，認(rèn)為宮頸上皮的癌變與CD44s和幾種CD44v表達(dá)的量變和質(zhì)變有關(guān)。

    Tokumo指出CD44v6表達(dá)可能與宮頸癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。Callagy和Saegusa等均認(rèn)為在宮頸癌的發(fā)展過(guò)程中，CD44v6表達(dá)呈下降趨勢(shì)，CD44v6尚不能作為預(yù)后指針。Kohlberger認(rèn)為CD44v5與CIN的病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，CD44v5抗原決定簇的丟失在CIN向惡性轉(zhuǎn)變過(guò)程中起一定作用。Dellas等發(fā)現(xiàn)在宮頸癌的發(fā)展過(guò)程中，CD44s和CD44v4的表達(dá)逐漸降低。Davidson發(fā)現(xiàn)CIN組織類型高的患者有>50%出現(xiàn)CD44表達(dá)下降，認(rèn)為此種現(xiàn)象與細(xì)胞黏附特性損失有關(guān)。Costa等認(rèn)為術(shù)前檢測(cè)宮頸癌患者CD44v6的表達(dá)有助于選擇更合適的化療藥物。

    4、結(jié)語(yǔ)

    腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的連續(xù)過(guò)程，目前CD44和宮頸癌的研究結(jié)果雖有差異，但均表明CD44在宮頸癌的早期發(fā)生中發(fā)揮了一定的作用，相信檢測(cè)CD44將成為宮頸癌預(yù)防、早期診斷、判斷預(yù)后和尋找早期終止疾病進(jìn)程的新指針。