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    晚期肺癌由于病變范圍大，乃至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會，治療手段只能采取以化療為主的多學(xué)科綜合治療。盡管近年有新的抗癌藥應(yīng)用于臨床，并與鉑鹽類聯(lián)合化療，取得了較好的療效，且靶向治療也逐漸成為治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二、三線或維持治療的重要措施，甚至進入一線治療，但肺癌總的生存期并沒有明顯改善，治療失敗，病變失控是其主要原因。無論是化療，還是靶向治療，最終都會遭遇失敗。那么，治療失敗原因是什么呢？對失敗的病例如何選擇治療呢？這是臨床醫(yī)師必須面對的問題，需要我們深入探討。本文淺談晚期肺癌治療失敗的原因與對策。

    一、小細(xì)胞肺癌（SCLC）

    化療是SCLC治療的主要手段，EP（VP-16＋順鉑）或EC（VP-16＋卡鉑）方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，盡管有高的緩解率，但SCLC經(jīng)常在治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)。據(jù)統(tǒng)計大約有80%局限期及幾乎所有的廣泛期SCLC患者在治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或疾病進展。復(fù)發(fā)的SCLC總體生存時間僅為2～4個月。復(fù)發(fā)或治療失敗的主要原因是耐藥和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，通常將SCLC復(fù)發(fā)分為三種情況，一是“敏感復(fù)發(fā)”：即對一線化療藥物敏感，在完成一線治療的3個月后復(fù)發(fā)；二是“耐藥復(fù)發(fā)”：即對一線化療藥物敏感，但在3個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展；三是“難治性復(fù)發(fā)”：即對一線治療無反應(yīng)或在一線治療中進展。臨床上通常將后兩種情況統(tǒng)稱為“難治性復(fù)發(fā)”。對于“敏感復(fù)發(fā)”，通常認(rèn)為繼續(xù)應(yīng)用一線方案仍有效。后兩種情況則是真正的治療失敗，需要進入二線治療。但目前常用的細(xì)胞毒藥物包括紫杉醇類（紫杉醇、多西紫杉醇）、吉西他濱、長春瑞濱、伊立替康等作為二線治療藥物在Ⅱ期臨床試驗中盡管部分顯示了一定的效果，但因樣本量偏小、入選病例不均衡等缺點導(dǎo)致循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

    國外兩項Ⅲ期隨機臨床研究顯示，拓?fù)涮婵担═opotecan）單藥口服或靜脈應(yīng)用治療復(fù)發(fā)SCLC獲得了有意義的臨床療效，口服和靜脈應(yīng)用對“敏感復(fù)發(fā)”中位生存期（MST）分別延長至33和35周，1年生存率分別為32.6%和29.2%,2年生存率分別為12.4%和7.1%，客觀緩解率（ORR）分別為18.3%和21.9%。因此，成為目前惟一在美國和歐洲得到批準(zhǔn)用于治療“敏感復(fù)發(fā)”SCLC的藥物，但對“難治性復(fù)發(fā)”的療效差，且血液學(xué)毒性明顯。

    由此可見，對“難治性復(fù)發(fā)” 目前尚缺乏有效的治療選擇。2011年NCCN臨床指南推薦，對于SCLC復(fù)發(fā)或一線治療中進展的二線化療，優(yōu)先考慮參加新藥臨床試驗；對于一線治療結(jié)束后2～3個月內(nèi)復(fù)發(fā)、體能狀態(tài)評分0～2的患者推薦使用異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、拓?fù)涮婵?；對于一線治療結(jié)束后2～3個月至6個月復(fù)發(fā)者首選拓?fù)涮婵担?類證據(jù)），伊立替康、CAV方案、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷軟膠囊、長春瑞濱也可供選擇。若患者體能狀態(tài)較差，則選擇緩解癥狀治療，包括局部放療。

    近年，一些新開發(fā)的藥物使我們看到了復(fù)發(fā)SCLC治療的一線希望。日本多個Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)顯示出單藥氨柔比星在復(fù)發(fā)SCLC二線治療中具有較高的緩解率（37%～60%）。美國的Ⅱ期臨床試驗也同樣顯示了單藥氨柔比星對復(fù)發(fā)及耐藥的SCLC具有療效。其最主要的毒性是骨髓抑制，沒有發(fā)生蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心血管毒性。比較氨柔比星和拓?fù)涮婵刀€治療SCLC的隨機Ⅱ期臨床試驗進一步證實了無論在敏感組還是耐藥組，氨柔比星均有療效，總緩解率分別是53%及17%，比拓?fù)涮婵档木徑饴矢遊4]。目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

    吡鉑是一種能夠克服鉑類耐藥的鉑類似物，相當(dāng)于其他鉑類，其腎、神經(jīng)及耳毒性更低。Eckardt等2009年報道了吡鉑二線治療鉑類耐藥或難治性SCLC的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，對鉑類耐藥的SCLC使用吡鉑治療仍有一定療效，且未觀察到嚴(yán)重的腎毒性和神經(jīng)毒性。2010年ASCO年會上公布一項比較吡鉑聯(lián)合最佳支持治療（BSC）與BSC對比的Ⅲ期臨床試驗（SPEAR），選擇既往鉑類化療在6個月內(nèi)無反應(yīng)或疾病進展的401例SCLC患者，按照2∶1隨機入組，結(jié)果顯示，吡鉑聯(lián)合組并未顯著改善生存，兩組的MST分別為21周和20周（P＝0.09），然而難治性病例（對一線鉑類治療無反應(yīng)或45 d內(nèi)進展）生存期有顯著的改善（MST分別為21周和13周，P＝0.017）。盡管兩組的無進展生存期（PFS）和中位進展時間（TTP）均無統(tǒng)計學(xué)差異，研究者認(rèn)為可能與后續(xù)治療不均衡有關(guān)，其結(jié)果仍支持吡鉑可作為鉑類耐藥患者的二線治療[8]。對于SCLC二線化療的持續(xù)時間，2011年NCCN臨床指南建議達最大獲益或出現(xiàn)耐藥或出現(xiàn)不可接受的毒性。

    目前以細(xì)胞毒性藥物為基礎(chǔ)的二線化療似乎已達生存平臺，近年在NSCLC治療中取得較好療效的靶向治療是否可以用于SCLC的二線治療呢？不幸的是，由于SCLC分子生物學(xué)的復(fù)雜性，盡管近年對其分子生物學(xué)行為有了進一步的認(rèn)識，但至今尚未找到能指導(dǎo)治療的生物標(biāo)記物，已研發(fā)或在研發(fā)的多個靶向治療藥物，不管單獨應(yīng)用，還是聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物，均未獲得令人興奮的研究結(jié)果。盡管如此，對于無藥可選的難治性SCLC患者，參加臨床試驗是其最好的選擇。

    二、NSCLC

    相比SCLC，晚期NSCLC的治療近年取得了較大的進步，尤其是含鉑類藥物的應(yīng)用，具有里程碑性意義，但耐藥仍是一個突出的難題，其為一線化療失?。ň植繌?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）或進展的重要原因。晚期NSCLC患者在接受一線化療失敗后，通常只有50%左右的患者有機會接受二線治療。對于二線治療藥物的選擇，2011年NCCN的NSCLC指南推薦，一線接受以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者在化療中或結(jié)束后出現(xiàn)進展，如體能狀態(tài)良好（0～2分），可接受多西他賽和培美曲塞的二線治療，兩者成為二線化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。循證醫(yī)學(xué)證實，多西他賽在生存期和生活質(zhì)量方面優(yōu)于BSC和長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺等。培美曲塞由于毒性小，在腺癌和大細(xì)胞癌治療上優(yōu)于多西他賽，但不推薦用于鱗癌的治療。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼和吉非替尼也被推薦用于二線治療，尤其是體能狀態(tài)較差者（3～4分），但吉非替尼僅局限在EGFR突變的腺癌患者。有臨床研究表明，二線EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療可較EGFR-TKI單藥進一步改善生存。另外，國內(nèi)臨床研究報道，國產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合DP及TP方案可以取得較好的療效，但例數(shù)尚少，目前，國際多中心Ⅳ期臨床研究正在進行，期待有令人鼓舞的結(jié)果。

    對于二線化療失敗的患者，是否進行三線化療呢？目前尚沒有充分證據(jù)支持三線使用細(xì)胞毒藥物化療有益，即使體能狀態(tài)良好，可選擇的只有EGFR-TKI或BSC,2011年NCCN的NSCLC指南也只做出如此推薦。循證醫(yī)學(xué)證實，三線應(yīng)用厄洛替尼，生存期明顯優(yōu)于BSC。因此EGFR-TKI似乎成為目前NSCLC治療的“最后一根稻草”，但對那些不適合應(yīng)用EGFR-TKI的患者應(yīng)該如何治療呢？目前尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持可選擇的方案，由于患者到此階段病情進展及身體狀況已難以耐受細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合化療，因此，不推薦繼續(xù)聯(lián)合化療，但若二線僅應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物化療，三線可考慮試用新的鉑類藥物，如奈達鉑等單藥聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素治療。

    目前，EGFR-TKI成為治療NSCLC的重要藥物，甚至遷移至一線應(yīng)用，但隨著EGFR-TKI使用時間的延長，耐藥的問題越來越引起重視。對有效的病例，一般在應(yīng)用1年左右出現(xiàn)進展。EGFR-TKI出現(xiàn)獲得性耐藥的機制仍未完全明確。有研究顯示，約50%的患者經(jīng)過EGFR-TKI治療有效后出現(xiàn)獲得性耐藥可能是由于腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)了二次突變所致。這種耐藥的突變是位于EGFR基因20號外顯子的第790號位點的蛋氨酸被蘇氨酸取代（T790M突變），從而阻礙了EGFR與TKI的結(jié)合，或增加EGFR與其配體ATP的親和力。20%的EGFR-TKI耐藥是由于Met基因擴增所致。目前對EGFR-TKI獲得性耐藥患者并無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。可依據(jù)不同臨床情況選擇治療方案。

    對于一線TKI治療失敗或出現(xiàn)獲得性耐藥后，如何選擇其二線治療目前尚無高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供參考。專家認(rèn)為，一線厄羅替尼治療進展后可選擇含鉑的兩藥聯(lián)合方案。Wu等回顧性分析了195例吉非替尼一線治療失敗后的中晚期NSCLC患者其后續(xù)治療及預(yù)后，結(jié)果顯示：二線接受鉑類為基礎(chǔ)或含紫杉醇方案的患者療效較好。

    因此，一線靶向治療失敗后如患者體能狀態(tài)評分為0～2分，則含鉑方案較其他治療患者獲益更大，推薦含鉑類兩藥聯(lián)合貝伐單抗（bevacizumab）；對于二線EGFR-TKI失敗后的治療選擇，目前尚無級別較高的臨床研究證據(jù)，大多為經(jīng)驗性治療。

    回顧性分析提示，二線TKI失敗后體能狀態(tài)評分為0～2分的晚期NSCLC患者，依據(jù)其一線化療方案的療效和毒副反應(yīng)，可考慮三線給予多西他賽、培美曲塞或含鉑雙藥化療，尤其對于EGFR-TKI治療時間＞6個月的患者更合適；與二線TKI治療失敗相比，三線TKI治療失敗的患者體能狀態(tài)評分進一步下降，可供選擇的治療已是“山窮水盡”，NCCN指南推薦積極參與臨床試驗，應(yīng)用多靶點TKI治療，如索拉非尼（BAY4329006，Sorafenib）、凡德他尼（vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）等，或BSC。有Ⅱ期臨床研究顯示[12]，吉非替尼治療失敗后，再次給予吉非替尼，仍有部分患者可能從中獲益。

    另外，近年不少文獻報道吉非替尼治失敗后換用厄洛替尼仍然有效，Kaira等將相關(guān)研究進行了匯總分析，結(jié)果顯示，吉非替尼治療失敗后，部分患者接受厄洛替尼治療仍可獲益。

    因此，在TKI治療失敗后，停用一定時間后繼續(xù)應(yīng)用或由吉非替尼換用厄洛替尼也只是無奈的選擇。理論上講，原TKI聯(lián)合單抗可有明顯的協(xié)同效應(yīng)，但有研究顯示，與西妥昔單抗聯(lián)合效果并不理想。對于因腦轉(zhuǎn)移而治療失敗的患者，考慮可能與腦脊液藥物濃度不足有關(guān)，因此，增加TKI用量可能對腦轉(zhuǎn)移病變控制有益，但應(yīng)注意同時提高肺、肝藥物濃度，有誘導(dǎo)T790M突變的可能。

    綜上所述，盡管目前藥物治療取得了巨大的進步，但不能手術(shù)的晚期肺癌的細(xì)胞毒性藥物的化療仍舉步維艱，難有突破。以EGFR-TKI為代表的靶向治療似乎帶來了一線希望，但耐藥問題使其療效難以為繼。多靶點藥物克服了一些問題，但目前多在試驗中，參加臨床試驗成為最終的推薦方案。對于不同情況下治療失敗后的方案選擇，部分可參考NCCN指南，但許多情況下，只能參考一些臨床研究報道或?qū)＜医?jīng)驗，做出無奈的選擇。時至今日，無論何種藥物治療，最終的結(jié)局多是失敗，因此，晚期肺癌的治療仍任重道遠(yuǎn)。（晚期肺癌治療失敗的原因與對策 劉書盈）