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    作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院   李思明    郭軍

    黑色素瘤是近年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，年增長(zhǎng)率約為3%-5%.據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球黑色素瘤預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)為199,627例，死亡例數(shù)為46,372例。黑色素瘤發(fā)病數(shù)約占全球癌癥新發(fā)病例數(shù)的1.6%,死亡數(shù)約占全球的0.6%.

    世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)現(xiàn)狀

    在發(fā)達(dá)國(guó)家，黑色素瘤是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其年齡標(biāo)化的年發(fā)病率預(yù)計(jì)在9/10萬(wàn)，而這一數(shù)字在欠發(fā)達(dá)地區(qū)僅為0.6/10萬(wàn)；相應(yīng)的死亡率則分別為1.4/10萬(wàn)和0.3/10萬(wàn)。兩者的死亡-發(fā)病比例分別為0.16和0.50,提示欠發(fā)達(dá)地區(qū)患者確診黑色素瘤后的生存明顯不如發(fā)達(dá)地區(qū)黑色素瘤患者。

    從地域分布上看，全世界黑色素瘤發(fā)病率最高的地區(qū)是澳大利亞和新西蘭。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，2008年該地區(qū)的黑色素瘤預(yù)計(jì)年齡標(biāo)化發(fā)病率為36.6/10萬(wàn)。其中，澳大利亞的Queensland地區(qū)是全球黑色素瘤的最高發(fā)地區(qū)，男女發(fā)病率分別為55.8/10萬(wàn)和41.1/10萬(wàn)。

    黑色素瘤年發(fā)病率緊隨澳大利亞和新西蘭之后的依次為（年齡標(biāo)化率）：北美洲（13.9/10萬(wàn)）、北歐（12.7/10萬(wàn)）、西歐（11.2/10萬(wàn)）、南歐（6.5/10萬(wàn)）、非洲南部（5.6/10萬(wàn)）、中歐和東歐（4.3/10萬(wàn)）等。

    黑色素瘤發(fā)病率高的地區(qū)其死亡率也相對(duì)更高。且隨著發(fā)病率的升高，死亡-發(fā)病比例在下降。因此，在發(fā)病率高的地區(qū)，其預(yù)計(jì)生存也會(huì)更好。

    中國(guó)黑色素瘤流行現(xiàn)狀

    來(lái)自中國(guó)腫瘤防止辦公室的數(shù)據(jù)顯示，2007年國(guó)內(nèi)黑色素瘤總發(fā)病率為0.47/10萬(wàn)，死亡率為0.26/10萬(wàn)；其中，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村人口。按年齡分段可見(jiàn)，20歲至85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)基本呈上升趨勢(shì)（男性：0.04/10萬(wàn)——4.13/10萬(wàn)；女性：0.04/10萬(wàn)——2.88/10萬(wàn)），見(jiàn)圖1. 

    雖然我國(guó)的黑色素瘤總體發(fā)病率不高，但是中國(guó)龐大的人口基數(shù)，使得我國(guó)黑色素瘤發(fā)病人數(shù)的絕對(duì)值一直居高不下，伴隨著診斷技術(shù)和方法的不斷提高，我國(guó)黑色素瘤的發(fā)病也呈逐年升高的趨勢(shì)，這一特點(diǎn)在國(guó)內(nèi)大型城市中體現(xiàn)得尤為顯著。上海市統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1995年上海市黑色素瘤男性發(fā)病率為0.2/10萬(wàn)，女性為0.3/10萬(wàn)；而2005年則分別達(dá)到0.5/10萬(wàn)和0.4/10萬(wàn)。北京市數(shù)據(jù)顯示，1998年北京市黑色素瘤男性和女性發(fā)病率分別為0.3/10萬(wàn)和0.2/10萬(wàn)，而2004年則上升至0.8/10萬(wàn)和0.5/10萬(wàn)。

    危險(xiǎn)因素

    （一）紫外線照射

    黑色素瘤最主要的危險(xiǎn)因素就是紫外線照射。紫外線中的UVA和UVB兩個(gè)波段均有可能對(duì)人體造成傷害，誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生，但具體的機(jī)制并不明確。

    日光照射

    Elwood JM等針對(duì)皮膚黑色素瘤危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈正相關(guān)（OR=1.71），而高度持續(xù)性日光照射與黑色素瘤發(fā)病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對(duì)于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。多項(xiàng)報(bào)道指出兒童和青少年時(shí)期接受慢性累積性日光照射對(duì)于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。

    人工紫外線照射

    室內(nèi)UV照射在發(fā)達(dá)國(guó)家越來(lái)越流行，尤其是在北歐和美國(guó)。30歲以前接受室內(nèi)照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)比未接受室內(nèi)照射的人群高出75%.

    （二） 表觀因素

    Meta分析結(jié)果顯示，淺膚色的人（尤其是那些具有紅色或金黃色等淺色頭發(fā)、藍(lán)色或綠色等淺色眼睛、以及經(jīng)常容易曬傷的人）、具有多發(fā)黑素細(xì)胞痣的人、具有黑素細(xì)胞發(fā)育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過(guò)黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群。

    （三） 家族遺傳性黑色素瘤

    大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級(jí)親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習(xí)慣等有關(guān)，但另一個(gè)重要因素就是遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經(jīng)明確的兩個(gè)黑色素瘤易感基因，其突變可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加。

    （四）其它因素

    年齡和性別

    在歐美人群中，男性和女性的發(fā)病率在中年左右?guī)缀醭势叫猩呲厔?shì)，但是隨著年齡的增加，男女性發(fā)病率的差異逐漸增大，到老年時(shí)，男性的發(fā)病率已經(jīng)顯著高于女性。造成這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線暴露有關(guān)。但在包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲國(guó)家，這種差異似乎并不明顯。

    社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)

    那些具有更高社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位如職業(yè)、受教育程度、收入以及居住環(huán)境等背景更好的人，其黑色素瘤發(fā)病率往往更高。但是在發(fā)達(dá)國(guó)家這種差異似乎更小。

    種族

    相比于南美洲、非洲、中東、亞洲人種，歐洲人種黑色素瘤的發(fā)病率要高得多。研究表明，即使這些帶有種族差異背景的人群生活在同一個(gè)城市，這種發(fā)病率差異仍然存在。這表明，上述發(fā)病率差異是遺傳特點(diǎn)所決定而不是環(huán)境差異。

    分子流行病學(xué)

    與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線照射的關(guān)系不大?；蛲蛔兛赡茉谄渲衅鸬街匾饔?。

    目前發(fā)現(xiàn)可能在黑色素瘤中起作用的一個(gè)特定的基因改變是BRAF基因的突變。V600E位點(diǎn)的突變?cè)诤谏亓鯞RAF基因突變中所占的比例大于90%.BRAF基因大多突變是體細(xì)胞的突變，推測(cè)是因?yàn)榄h(huán)境因素誘發(fā)導(dǎo)致的。在非慢性陽(yáng)光損傷型（non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見(jiàn)BRAF基因突變（大約70%），而在慢性陽(yáng)光損傷（Chronic sun-induced damage,CSD）型皮膚黑色素瘤中BRAF基因突變頻率較低（僅約15%）。其它的基因突變包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已經(jīng)在黑色素瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。

    黑色素瘤分期及進(jìn)展

    目前皮膚惡性黑色素瘤的分期采用2010年第7版AJCC分期。該分期基本保留了第6版分期當(dāng)中的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，唯一的變化是：在T1期中，用“有絲分裂率≥1/mm2”取代了原來(lái)的“Clark分級(jí)”,作為診斷T1b期的標(biāo)準(zhǔn)。原因在于：用更新后的2008AJCC黑色素瘤數(shù)據(jù)庫(kù)建立的多變量Cox回歸模型明確地反映了在腫瘤厚度0.5——1 mm患者中，有絲分裂率是主要的預(yù)后因素，而相比之下，侵襲水平并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。