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Lancet Oncol:阿法替尼治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移亦無優(yōu)勢

2015-11-17 19:28 閱讀:5472 來源:醫(yī)脈通 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] 在阿法替尼的Ⅲ期試驗,LUX-Breast 1試驗中與曲妥珠單抗比較無優(yōu)勢后,近期在the Lancet Oncology上發(fā)表的LUX-Breast 3研究中,阿法替尼在HER2陽性晚期乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移方面,也得到了獲益無優(yōu)勢,但耐受較差的結(jié)果。

    在阿法替尼的Ⅲ期試驗,LUX-Breast 1試驗中與曲妥珠單抗比較無優(yōu)勢后,近期在the Lancet Oncology上發(fā)表的LUX-Breast 3研究中,阿法替尼在HER2陽性晚期乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移方面,也得到了獲益無優(yōu)勢,但耐受較差的結(jié)果。至此,關(guān)于阿法替尼治療乳腺癌的其它研究也均中止了。

    高達(dá)一半的晚期HER2陽性乳腺癌患者最終會發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移1,2.初治應(yīng)用放療(以及對單發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者進(jìn)行手術(shù))仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是隨后的治療方案目前主要依據(jù)專家的觀點而不是良好的對照實驗的結(jié)果3.盡管目前有較好身體狀況且HER2陽性的腦轉(zhuǎn)移患者在確診后的中位生存時間已超過兩年4,但是這些患者最終往往死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)進(jìn)展或化療的長期作用。目前仍亟需更好的方案以預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移。

    The Lancet Oncology近期發(fā)表了Javier Cortés團(tuán)隊的LUX-Breast 3試驗結(jié)果5.該試驗是一項Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗,在經(jīng)曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者皆用的治療后腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌患者群中,比較阿法替尼單藥(單藥組)、聯(lián)用長春瑞濱(兩藥組)與研究者自選方案(自選組)的療效。自選組中應(yīng)用最多的方案是曲妥珠單抗+長春瑞濱(11/43,26%)和拉帕替尼+卡培他濱(19%,8/43)。研究數(shù)據(jù)的收集僅1年多就完成了,凸顯出這方面臨床上需求難以滿足。

    研究的主要終點是12周時的患者獲益(定義為無CNS或CNS外進(jìn)展,無腫瘤相關(guān)的神經(jīng)癥狀惡化)。各組達(dá)到終點的情況分別為:自選組18/43(41.9%);單藥組12/40(30.0%);兩藥組13/38(34.2%),各兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。但含阿法替尼組均耐受性較差。

    盡管研究結(jié)果是陰性的,但是該研究是一項設(shè)計良好的研究,并為新藥開發(fā)和臨床治療提供了重要的信息。由于在該領(lǐng)域,目前缺乏獲批的藥物,因此在設(shè)計隨機(jī)試驗時的麻煩是目前并不存在公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案可作為對照組。在單組研究中,通常會將拉帕替尼的臨床試驗結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)6-8,但是關(guān)于拉帕替尼的研究越來越多,使得同期非對照研究的結(jié)果變得難以解釋。Cortés團(tuán)隊采用了一種務(wù)實的方式——允許研究者自行選擇有活性的對照方案,從而獲得了最可靠的基準(zhǔn)值,并因此可以對照評估新藥,尤其在放療后評估新藥。

    值得指出的是,在接受過大量治療的患者中,單藥組和研究者選擇組的中位總生存大約為1年。自選組中,6/43(14%)的患者達(dá)到了CNS客觀緩解,中位緩解持續(xù)時間為192天。與其它研究的數(shù)據(jù)相比,這個結(jié)果支持將重復(fù)放療方案變?yōu)槿硇运幬镏委煼桨浮4送?,他們?qiáng)烈反對由于認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移患者期望壽命較短而普遍將其排除于早期臨床試驗的做法。

    在HER2治療的領(lǐng)域中,目前正在研究的藥物種類非常多,而這項研究則體現(xiàn)出人們對這些藥物在CNS的活性和耐受性方面的差異越來越重視。最初的阿法替尼治療HER2陽性乳腺癌患者的Ⅱ期試驗9就排除了腦轉(zhuǎn)移的患者,最終得到了與拉帕替尼的既往研究數(shù)據(jù)相比,阿法替尼有相似活性的結(jié)果。盡管如此,阿法替尼也已進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(LUX-Breast 1)10,該試驗比較在曲妥珠單抗經(jīng)治的無CNS轉(zhuǎn)移的患者中,曲妥珠單抗+長春瑞濱與阿法替尼+長春瑞濱的療效。盡管兩組中腫瘤緩解和無進(jìn)展生存的數(shù)據(jù)相似,但是總生存和安全性方面曲妥珠單抗組較好。鑒于這兩項研究的結(jié)果,目前在乳腺癌領(lǐng)域中止了對阿法替尼進(jìn)一步應(yīng)用的研究。作為反思,在將一種藥物用于治療乳腺癌的臨床試驗之前,研究者應(yīng)當(dāng)首先評估該藥在CNS的活性。盡管在阿法替尼的Ⅱ期(10%的患者達(dá)到客觀緩解)和Ⅲ期(46%的患者達(dá)到客觀緩解)試驗中,都表現(xiàn)出了很好的顱外活性,但是Cortés團(tuán)隊指出阿法替尼在CNS無應(yīng)答。這項結(jié)果同樣是對“不能簡單的將顱外活性推廣為腦內(nèi)活性”的觀點的重要支持。這不單純的是由于血腦屏障而導(dǎo)致腦內(nèi)濃度的差異11,同時也因為腦內(nèi)腫瘤微環(huán)境和腫瘤生物學(xué)都存在本質(zhì)上的差異。

    因此,在新藥開發(fā)過程中出現(xiàn)了可喜的趨勢——在新藥試驗中腦轉(zhuǎn)移活性也列為評估項目。在Neratinib(NCT01494662)、ONT-380(ARRY-380;NCT01921335和NCT02025192)、KD019(NCT02154529)、cabozantanib(NCT02260531)及abemaciclib(NCT02308020)的研究中,均進(jìn)行了腦轉(zhuǎn)移活性的檢測并在等待結(jié)果。鑒于晚期HER2陽性乳腺癌患者高發(fā)CNS轉(zhuǎn)移,新藥在CNS的評估不應(yīng)再被看作是可有可無的。

    參考文獻(xiàn):

    1 Pestalozzi BC, Holmes E, de Azambuja E, et al. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy of the HERA trial(BIG 1-01)。 Lancet Oncol 2013; 14: 244–48.

    2 Olson EM, Najita JS, Sohl J, et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era. Breast 2013; 22: 525–31.

    3 Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014; 32: 2100–08.

    4 Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specifi c tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012;30: 419–25.

    5 Cortés J, Dieras V, Ro J, et al. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both (LUX-Breast 3): a randomised, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; published online Nov 16. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00373-3.

    6 Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1993–99.

    7 Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452–59.

    8 Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 64–71.

    9 Lin NU, Winer EP, Wheatley D, et al. A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab. Breast Cancer Res Treat 2012; 133: 1057–65.

    10 Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. Randomized phase III trial of afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one prior trastuzumab treatment: LUX-Breast 1. Cancer Res 2015; 75 (suppl 9): abstr P5-19-01.

    11 Morikawa A, Peereboom DM, Thorsheim HR, et al. Capecitabine and lapatinib uptake in surgically resected brain metastases from metastatic breast cancer patients: a prospective study. Neuro Oncol 2015; 17: 289–95.

    原文編譯自:Better treatments needed for breast cancer brain metastases.Lancet Oncol, November 16, 2015.


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