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　　風(fēng)濕病是一組以自身免疫病和慢性炎癥為特征的疾病，常有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，女性多發(fā)。近期研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病逐漸成為風(fēng)濕病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、原發(fā)性抗磷脂綜合征(APS)、系統(tǒng)性硬化病(SSc)、系統(tǒng)性血管炎等發(fā)病和死亡的主要原因。如RA患者，死于心血管疾病占其病死率的40%-50%。風(fēng)濕病患者心血管疾病高發(fā)，與此類患者動脈粥樣硬化(AS)早發(fā)或加速有關(guān)，多數(shù)學(xué)者認為這是慢性炎癥、脂質(zhì)成分與功能改變、自身抗體、藥物應(yīng)用、內(nèi)皮功能障礙等共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)就女性風(fēng)濕病患者早發(fā)AS的研究進展介紹如下。

　　一、常見風(fēng)濕病早發(fā)AS的可能機制

　　(一)AS的傳統(tǒng)危險因素

　　AS的傳統(tǒng)危險因素包括高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、老齡、血脂異常等;在女性中，絕經(jīng)也是一主要的危險因素許多研究報道，風(fēng)濕病患者傳統(tǒng)危險因素高危。Sabio等發(fā)現(xiàn)，SLE女性患者高血壓患病率(56%)約為健康人群(29%)的2倍，而<40歲女性SLE患者高血壓患病率(40%)則是同齡健康人群的4倍。Yerez-De-Li、等發(fā)現(xiàn)，SS女性患者糖尿病、高血壓、高甘油三Hp血癥的患病率明顯高于同齡、同種族的社區(qū)人群。在RA患者高發(fā).4S的傳統(tǒng)危險因素中，老齡是比較重要的一個，由于老化不能保持端粒酶和DNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致T細胞過度凋亡和增殖壓力增大，易發(fā)生AS。

　　但并非所有研究均得出風(fēng)濕病患者傳統(tǒng)危險因素高危的結(jié)論，很多研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕病患者與社區(qū)人群相比，其心血管危險因素并無顯著差異。一方面由于風(fēng)濕病發(fā)病率低，研究所納入的病例數(shù)較少，因此少數(shù)陽性結(jié)果有可能改變其結(jié)論;另一方面也說明，傳統(tǒng)危險因素不能完全解釋風(fēng)濕病患者早發(fā)AS或?qū)е缕浼铀俚脑颉?/p>

　　(二).AS的特異性危險因素

　　研究者對傳統(tǒng)危險因素進行校正后發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕病患者心血管病的發(fā)生率仍高于對照組，推測是其特異性危險因素在起作用。

　　1.炎癥:AS的炎癥假說一直處于重要地位，而風(fēng)濕病本身也是一種炎癥性疾病，此類患者多有炎性指標升高。在SI,E患者中發(fā)現(xiàn)，與AS相關(guān)的細胞因子有I型和11型INF,B淋巴細胞刺激因子(BLyS),TNFa、IL-6,IL-17、巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)等。Rho等發(fā)現(xiàn)，RA患者IL-6,TNFa、血清淀粉樣蛋白A(SAA),E-選擇素、細胞黏附因子-1(ICAM-1)、髓過氧化物酶(MPO)均明顯升高，且IL-6、TNFa升高獨立于Framingham研究的危險因素，與冠狀動脈鈣化高發(fā)相關(guān)。

　　2.自身抗體:抗核抗體(ANA)是風(fēng)濕病中最常見的自身抗休。Pertovaara等發(fā)現(xiàn)，年輕女性ANA陽性與頸動脈順應(yīng)性呈負相關(guān)，提示ANA陽性叫能與早發(fā)AS相關(guān)。發(fā)生AS的SLE患者抗氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)抗體水平升高，且與IMT有相關(guān)性;在業(yè)臨床AS的SLE患者中也發(fā)現(xiàn)其水平增高提示其在AS的進展中可能起一定作用;此外，此類患者抗高密度脂蛋白(HDL)抗體、抗oxLDL抗體、抗az糖蛋白I抗體、抗熱休克蛋白(HSP)60/65抗體等水平亦增高。與未發(fā)生AS的RA患者相比，發(fā)生AS的RA患者抗環(huán)瓜氨酸(CCP)抗體水平明顯升高。發(fā)生AS的APS患者aPL、抗HDL抗體、抗oxLDL抗體、抗pZGPI抗體、抗HSP60/65抗體等水平升高。SSc患者則抗oxLDL抗體、抗R2GPI抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體水平增高fal。循環(huán)免疫復(fù)合物及抗內(nèi)皮細胞抗體可以誘導(dǎo)促炎因子的表達、促赫附內(nèi)皮細胞表型的形成，抗oxLDL抗體影響脂質(zhì)代謝，而aPL可以直接活化內(nèi)皮細胞或通過抗原交叉反應(yīng)干擾脂蛋白代謝。不同自身抗體在AS的過程中的作用機制是目前研究的熱點。

　　3.內(nèi)皮功能障礙:內(nèi)皮功能障礙被認為是AS前病變，可以通過測量血流介導(dǎo)血管擴張(FMD)米發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD是一種內(nèi)皮依賴性擴張，而硝酸鹽介導(dǎo)血管擴張(NMD)是非內(nèi)皮依賴性有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者NMD占優(yōu)勢，而FMD的比例下降，,LhMD比例下降與1MT厚度、高齡、抗雙鏈DNA抗體陽性相關(guān)。在SSc患者中同樣發(fā)現(xiàn)頸動脈的FMD受損在aPL陽性的APS患者中也觀測到頸動脈FMD的比例下降，但也有研究不支持此結(jié)論。內(nèi)皮功能障礙可能是連接自身免疫反應(yīng)與AS的中轉(zhuǎn)站，自身抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷，使脂蛋白類在AS中的機制發(fā)生變化，導(dǎo)致AS早發(fā)或加速。

　　4.血脂異常:風(fēng)濕病患者最常見的是狼瘡型血脂異常，包括HDL-C降低、TG升.高、LDL-C輕中度升高或不變。推測，風(fēng)濕病的AS過程中自身抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細胞破壞，脂蛋白作用機制發(fā)生變化，如高膽固醇與單核細胞進入血管內(nèi)膜相關(guān)，高水平的TG會導(dǎo)致內(nèi)皮功能破壞，脂蛋白a[I-PCa)]則與小血管順應(yīng)性及NO產(chǎn)生相關(guān)，高oxLDL則會降低內(nèi)皮NO合成酶活性，導(dǎo)致N?；钚韵陆怠Ｖ|(zhì)功能異?？赡苁秋L(fēng)濕病AS早發(fā)或加速的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。McMahon等對276例女性SLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，45例患者存在頸動脈粥樣斑塊，其中86.7%的患者存在無功能促炎HDL(piHDL);231例患者無斑塊，其中40.7%的患者存在piHDL，提示piHDL與頸動脈粥樣硬化斑塊、INIT厚度有相關(guān)性，piHDL在AS發(fā)展中的作用還有待進一步研究。

　　5.藥物作用:糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致高血壓、高血脂和高血糖，增加發(fā)生心血管病的危險性。但也有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素使用的累積劑量和療程與AS無明確關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氯峰可以降低膽固醇,TG水平，還可降血糖和血仄;環(huán)磷酞胺可能會導(dǎo)致患者提前絕經(jīng);甲氨蝶吟會導(dǎo)致血同型半朧氨酸水平升高;環(huán)抱素A似乎有抗AS的作用等，但這些免疫抑制劑在AS中的具體作用如何依然未知。亦有研究提出，TNF拮抗劑可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率，但不支持此結(jié)論的研究也不在少數(shù)。

　　二、診斷與治療

　　風(fēng)濕病患者并發(fā)心血管病的病死率高，起病隱匿，因此早期診斷與治療至關(guān)重要。測頸動脈IA7T和ABI是早期發(fā)現(xiàn)AS的有效方法。經(jīng)胸負荷超聲心動圖檢查可以進行冠狀動脈血流儲備(CFR)的評估，對隱匿性冠心病的診斷價值較高。CT在發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化上有極高的敏感性，可用于測量冠狀動脈鈣化積分。單光子發(fā)射型計算機體層攝影(SPECT)口I用于發(fā)現(xiàn)心肌灌注缺損。心臟MRt(無創(chuàng)性、評價病變?nèi)?與心肌灌注顯像，在評估風(fēng)濕病心血管受累方’面有較高的價值。冠狀動脈造影仍是診斷冠心病的金標準，但由于其有創(chuàng)性及風(fēng)險性較高，在早期診斷中應(yīng)用較少。測血清非對稱二甲基精氦酸(ADMA)可提示內(nèi)皮功能受損，可能有一定的指導(dǎo)作用。

　　風(fēng)濕病患者除治療原發(fā)病外，還應(yīng)嚴格控制傳統(tǒng)心血管病危險因素，以降低患心血管病風(fēng)險。他汀類藥物除了有良好的降脂作用外，在穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、減少某些免疫炎癥分子的表達和分泌方面均有較好的療效，推薦應(yīng)用在未絕經(jīng)和已絕經(jīng)的女性患者中，應(yīng)用性激素替代治療是否能降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，目前仍存爭議。IFN拮抗劑、TNF。拮抗劑、B細胞靶向治療、靜脈滴注免疫球蛋白等是否有降低心血管病風(fēng)險的效果，仍有待于臨床驗證u3l未來的治療方向可能在阻礙粥樣斑塊形成的免疫應(yīng)答方面。

　　近年來AS的發(fā)病機制研究由退行性病變假說向自身免疫性、炎癥性病變假說轉(zhuǎn)變，尤其是風(fēng)濕病患者的心血管疾病和AS，進一步支持了這一假說。著名的Framingham傳統(tǒng)危險因素?zé)o法對其病因、病情進展給出全面的解釋，炎癥、自身抗體、血脂異常、內(nèi)皮功能障礙等可能在其中均起作用。就傳統(tǒng)因素而言，女性風(fēng)濕病患者屬心血管疾病的低危人群，醫(yī)生與患者對其危險性未予足夠關(guān)注，但心血管受累已成為此類人群的首要死因，關(guān)注此類患者的.AS至關(guān)重要。對風(fēng)濕病患者的心血管病，做好早期預(yù)防與診斷，提高患者生存率，是醫(yī)療工作者的主要目標。