Cancer Cell：替代療法治療白血病不良反應(yīng)更少
2013-02-17 16:59
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來(lái)源：medlive
作者：網(wǎng)*
責(zé)任編輯：網(wǎng)絡(luò)
[導(dǎo)讀] 一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)一種他們稱之為的“阿喀琉斯之踵”的淋巴細(xì)胞性白血病替代療法，并正在小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。研究中所描述的分子靶向治療，對(duì)目前治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）有直接的影響，相關(guān)的研究成果近期發(fā)表于在2月刊的《癌癥細(xì)胞》（Cancer C
一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)一種他們稱之為的“阿喀琉斯之踵”的淋巴細(xì)胞性白血病替代療法，并正在小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。研究中所描述的分子靶向治療，對(duì)目前治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）有直接的影響，相關(guān)的研究成果近期發(fā)表于在2月刊的《癌癥細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志。
來(lái)自美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心和加拿大蒙特利爾臨床研究學(xué)院（ICRM）的研究者發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞的存活依賴于一種稱為Gfi1的蛋白質(zhì)，移除模型小鼠中的Gfi1蛋白質(zhì)，可削弱殺死白血病細(xì)胞。研究人員稱，這項(xiàng)舉措可使急性淋巴細(xì)胞白血病對(duì)目前的一線治療——化療或放療更敏感。
辛辛那提兒童醫(yī)院細(xì)胞分子免疫與實(shí)驗(yàn)學(xué)血液學(xué)的H.頓格賴姆斯博士是本次研究的第二合作研究者，他談到：“化療和放療對(duì)患者是非特異性并具毒副作用。我們的研究結(jié)果表明，將Gfi1抑制劑與上述治療相結(jié)合，就可使用低劑量的細(xì)胞毒性，從而使患者獲益。“
顯而易見(jiàn)許多ALL患者需要更好的治療方案，但目前可選的治療方案存在潛在毒性，此外許多ALL患者在初步緩解后常復(fù)發(fā)。
人癌細(xì)胞植入小鼠模型后去除Gfi1蛋白的影響
ALL是一種可影響血細(xì)胞及免疫系統(tǒng)的癌癥，根據(jù)美國(guó)白血病和淋巴瘤協(xié)會(huì)調(diào)查顯示，ALL是嬰兒到19歲的兒童白血病是最常見(jiàn)的白血病類型。ALL常發(fā)生在人類第一個(gè)十年中，如今老年人的患病率也不斷增長(zhǎng)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所稱，ALL的總生存率為66.4%，5歲以下兒童則為90.8%。
ALL伊始，腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)會(huì)激活一個(gè)名為P53的蛋白，它通常被稱為“基因組守護(hù)者。”作為腫瘤生長(zhǎng)的阻抑蛋白，p53基因會(huì)啟動(dòng)DNA修復(fù)程序，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，以阻止或減緩腫瘤的進(jìn)展。
研究人員談到，就ALL而言，疾病是依賴的Gfi1蛋白來(lái)逃避p53腫瘤的抑制功能。 Gfi1在淋巴樣細(xì)胞的正常發(fā)育具有重要的作用。在分析ALL小鼠模型與人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)，Gfi1存在過(guò)度表達(dá)。
當(dāng)研究人員在已建立的小鼠淋巴腫瘤模型中去除Gfi1蛋白時(shí)，白血病通過(guò)p53誘導(dǎo)細(xì)胞死亡而倒退。接下來(lái)，研究人員觀察了在人類ALL模型中去除Gfi1蛋白的影響。他們將從患者體內(nèi)的白血病T細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)。在這種情況下，抑制Gfi1使得在動(dòng)物體內(nèi)的人類白血病的進(jìn)展受到阻礙，卻未產(chǎn)生無(wú)毒副作用。
科學(xué)家們將繼續(xù)他們的研究，以探到該研究結(jié)果是否轉(zhuǎn)化至人類患者。
Growth Factor Independence 1 Antagonizes a p53-Induced DNA Damage Response Pathway in Lymphoblastic Leukemia
Abstract
Most patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) fail current treatments highlighting the need for better therapies. Because oncogenic signaling activates a p53-dependent DNA damage response and apoptosis, leukemic cells must devise appropriate countermeasures. We show here that growth factor independence 1 (Gfi1) can serve such a function because Gfi1 ablation exacerbates p53 responses and lowers the threshold for p53-induced cell death. Specifically, Gfi1 restricts p53 activity and expression of proapoptotic p53 targets such as Bax, Noxa (Pmaip1), and Puma (Bbc3). Subsequently, Gfi1 ablation cures mice from leukemia and limits the expansion of primary human T-ALL xenografts in mice. This suggests that targeting Gfi1 could improve the prognosis of patients with T-ALL or other lymphoid leukemias.
