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    周元華：臺北榮民總醫(yī)院精神部心身醫(yī)學(xué)科主任，**陽明大學(xué)精神醫(yī)學(xué)系副教授，亞洲雙相躁郁癥聯(lián)盟秘書長，世界腦血流學(xué)會會員，世界神經(jīng)精神藥理學(xué)院院士，**自殺防止學(xué)會理事，國際精神分裂癥研究學(xué)會會員，亞洲神經(jīng)精神藥理學(xué)會副會長。
 

    1950年，抗精神病藥物氯丙嗪在法國被成功地合成。1952年，法國精神病醫(yī)生但尼克爾（Deniker）首次進(jìn)行了氯丙嗪臨床試驗(yàn)，并提出氯丙嗪可用于治療“精神異常”，從而開啟了現(xiàn)代精神病學(xué)的新紀(jì)元。通過Deniker醫(yī)生的臨床試驗(yàn)，人們才知道“精神異常”并非是鬼神附身，而是可使用藥物治療而痊愈。正是由于這項發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界開始推測“精神異常”現(xiàn)象可能經(jīng)由某種化學(xué)物質(zhì)而產(chǎn)生。然而在當(dāng)時，臨床醫(yī)生對于精神分裂癥的病因尚不清楚，治療精神分裂癥的概念仍然停留在讓患者平穩(wěn)或安靜的階段。

    1976年，加拿大學(xué)者希曼（Seeman）和美國學(xué)者斯奈德（Snyder）同時發(fā)表文章，顯示當(dāng)時已有至少20種“精神異常”治療藥物，它們的臨床治療劑量與多巴胺受體數(shù)量之間呈現(xiàn)出極佳的線性關(guān)系。研究表明，抗精神病藥物通過阻斷多巴胺受體而發(fā)揮作用。

    喹硫平（思瑞康）的化學(xué)名稱為11-｛4-［2-（2-羥乙氧基）乙基］-1-哌嗪基｝二苯并［b，f］［1,4］硫氮雜，為氯氮平的類似物。喹硫平是繼氯丙嗪和氯氮平之后第3個人工合成的抗精神病藥物，因其能與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合而被稱為不典型抗精神病藥物，并與其他近年來上市的同類藥物被統(tǒng)稱為第二代抗精神病藥物。

    在未正式命名之前，喹硫平的代號為ICI204,636。1991年，使用該代號的研究結(jié)果首次發(fā)表，該研究利用動物模型探討了喹硫平抗精神病的作用機(jī)制；1995年，喹硫平的人體安全性試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表；1996年，美國食品與藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)喹硫平用于治療精神分裂癥。此后又開發(fā)出一種新的喹硫平緩解劑型，該緩釋劑型在美國作為新藥上市，在原有適應(yīng)癥之外增加了新適應(yīng)癥，如治療雙相障礙躁狂發(fā)作及抑郁發(fā)作，以及聯(lián)合抗抑郁藥治療成人重型抑郁癥。目前，喹硫平已成為有廣泛適應(yīng)癥的第二代抗精神病藥物。

    獨(dú)特的藥理學(xué)特性

    喹硫平對多巴胺受體、5-羥色胺受體及腎上腺素受體有高親和力，但其對乙酰膽堿受體的親和力很低。藥理學(xué)研究顯示，喹硫平區(qū)別于其他第二代抗精神病藥物有兩點(diǎn)。

    第一，大腦影像學(xué)研究顯示，單獨(dú)口服300mg喹硫平，其與多巴胺D2受體的結(jié)合率僅為約40%。喹硫平曾被推測通過另一種未知機(jī)制發(fā)揮作用，因其無需占有大量多巴胺D2受體即具有抗精神病作用，但這一推測受到質(zhì)疑。2000年，印度學(xué)者卡普爾（Kapur）在對喹硫平及其受體的解離研究中，利用正電子發(fā)射體層攝影（PET）觀察到喹硫平與多巴胺D2受體結(jié)合率高達(dá)80%，并伴隨催乳素濃度上升，這表明喹硫平有明顯的多巴胺D2受體阻斷作用。而先前單獨(dú)口服喹硫平時其與多巴胺D2受體結(jié)合率較低，可能有2個原因：①喹硫平在離體時與多巴胺D2受體親和力較低；②喹硫平在大腦中半衰期很短而被迅速清除。Kapur的研究還觀察到，如果提前進(jìn)行PET檢查，那么喹硫平與多巴胺D2受體結(jié)合率就比較高。

    第二，早期臨床研究顯示，喹硫平治療精神分裂癥的適宜劑量為每天100-300mg，但該給藥劑量受到臨床醫(yī)生質(zhì)疑。隨后的臨床研究證實(shí)，每天600-800mg應(yīng)該是治療精神分裂癥的適宜劑量。我們建議喹硫平的用法為，以每天25mg作為起始劑量，若不出現(xiàn)明顯的頭暈現(xiàn)象，則可快速提高到每天600-800mg的目標(biāo)劑量。最近有人根據(jù)快速提高喹硫平劑量的研究提出，喹硫平可直接使用300mg作為起始劑量。然而，盡管有上述研究結(jié)果的支持，臨床醫(yī)生仍然擔(dān)心引起頭暈等不良反應(yīng)。

    喹硫平半衰期較短，因此其用法為1日2次口服，但患者依從性較差。為此人們又開發(fā)了喹硫平的長效緩釋劑型，該緩釋劑型能通過降低血藥峰值濃度而減少頭暈等不良反應(yīng)，因而可提高患者依從性并直接使用較大劑量。不過臨床應(yīng)用顯示，仍然有部分患者不但無法利用降低血藥峰值濃度幫助提高睡眠質(zhì)量，反而因?yàn)樗幬锞忈尪鴮?dǎo)致整天暈眩。

    喹硫平在臨床上被廣泛用于適應(yīng)癥之外的疾病，例如憂郁癥及焦慮癥。雖然喹硫平的適應(yīng)癥不斷通過臨床試驗(yàn)而擴(kuò)大，但是其可能的藥理機(jī)制尚不清楚。最近的研究顯示，喹硫平在靈長類動物的體內(nèi)代謝后，產(chǎn)生一種活性代謝產(chǎn)物——去甲喹硫平，去甲喹硫平在靈長類動物的大腦影像學(xué)研究中可明顯作用于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此人們推測，去甲喹硫平可能是治療憂郁癥及焦慮癥的原因之一。

    結(jié)語

    在喹硫平上市的這十年中，我們在臨床使用喹硫平的同時，也學(xué)習(xí)到更多關(guān)于精神疾病治療的理論和方法；我們在感謝喹硫平造福無數(shù)患者的同時，也對精神疾病及其治療有了更深入了解。