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    一、神經內分泌腫瘤簡介

    神經內分泌腫瘤是一類起源細胞遍布于神經系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)的腫瘤，可以產生和分泌常見的激素。最常見的腫瘤發(fā)生部位為消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域。神經內分泌腫瘤的發(fā)病率不斷上升，在美國為僅次于大腸癌的第二大胃腸道腫瘤。大部分神經內分泌腫瘤生長緩慢，早期難以發(fā)現，通常都是在已經發(fā)生轉移之后才診斷出來，淋巴結合肝臟是最常見的轉移部位。提示神經內分泌腫瘤的臨床表現有：潮紅、腹瀉、腹痛、消化不良、脂肪瀉、氣喘、潰瘍、低血糖、風疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。
    原發(fā)灶的完全性手術切除是最主要的治療手段。

    二、神經內分泌腫瘤病因

    神經內分泌腫瘤的病因未明。多為散發(fā)，少數可見家族聚集性。神經內分泌腫瘤起源于胰島細胞、胃腸組織（來源于整個腸道的彌漫性神經內分泌細胞）、呼吸道上皮細胞內的神經內分泌細胞和分布在甲狀腺的濾泡旁細胞（這類腫瘤被稱為甲狀腺髓樣癌）。

    三、神經內分泌腫瘤病理解剖

   3.1  神經內分泌腫瘤鏡下特點

    腫瘤細胞較小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，染色質分布較均勻，無明顯核仁。細胞排列方式可呈實心巢狀、結節(jié)狀、菊形團狀等。核分裂像少見。

    3.2 小細胞NEC鏡下特點

    小或中等大小癌細胞，像淋巴細胞，大小約十成熟淋巴細胞的2倍，胞漿少，彌漫性或呈巢狀生長。核分裂像常見，壞死比較常見，1/4的病例混雜少量（<30%）腺癌或鱗癌成分。典型的小細胞癌HE即可判斷。

    3.3 大細胞NEC鏡下特點

    腫瘤由大細胞組成，大細胞可呈巢狀、小梁狀、菊團形狀和柵欄狀排列。與小細胞癌相比，LCNECs細胞的胞質豐富，核空泡化明顯，核仁突出，?？梢姷骄植康膲乃?。必須有兩個神經內分泌標記物（CgA,Syn,CD56）陽性才能診斷為LCNEC.

    四、神經內分泌腫瘤分類分型

    4.1 神經內分泌腫瘤按組培起源分類

    胰腺神經內分泌腫瘤（屬于中腸）
    -胃泌素瘤
    -胰島素瘤
    -胰高血糖素瘤
    -VIP瘤
    -生長抑素瘤
    -胰多肽瘤
   

    其他神經內分泌腫瘤
   -前場腫瘤
    肺
    胃
    十二指腸起始部
    -中腸腫瘤
    十二指腸降段
    空腸
    回腸
    右半結腸
    -后腸腫瘤
    橫結腸，左半結腸，乙狀結腸
    直腸

    4.2 NCCN指南中的神經內分泌腫瘤病理分類

    分為8個類別（每類均有各自的治療推薦）

    -類癌（非胰腺NEN）
    -胰島細胞瘤（胰腺內分泌瘤）
    -原發(fā)部位不明的神經內分泌瘤
    -腎上腺腫瘤（包括腎上腺皮質瘤和腎上腺偶發(fā)瘤）
    -嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤
    -分化差（高分級或惡性）/小細胞腫瘤
    -多發(fā)性神經內分泌瘤I型（MEN1）
    -多發(fā)性神經內分泌瘤II型（MEN2）

    五、神經內分泌腫瘤按癥狀分類

    神經內分泌腫瘤可以大體被分為有臨床癥狀和無臨床癥狀2類，術語描述為有功能型和無功能型。

    5.1 無功能型

    可能是胰腺或非胰腺的神經內分泌腫瘤

    沒有特異性癥狀

    部分晚期神經內分泌腫瘤患者可以保持多年沒有癥狀

    經常表現為晚期患者，可能與血清高水平胰腺多肽相關。

    5.2 功能型

    胰腺神經內分泌腫瘤：因過多釋放激素引起癥狀

    -可能包括胰島素瘤、胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤或類癌綜合癥，基于其分泌的激素可能很特征化的描述這些綜合癥

    其他神經內分泌腫瘤：分泌5-羥色胺和其他血管活性物質引起的癥狀

    -癥狀可能包括陣發(fā)性潮紅、喘鳴、腹瀉和最終的右側心瓣膜病變。

    六、神經內分泌腫瘤問診與查體

    6.1 神經內分泌腫瘤關鍵診斷因素

    6.1.1 突觸素陽性表達

    突觸素式一種突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和腫瘤的神經內分泌細胞中均可出現，在神經內分泌腫瘤中廣泛表達。

    6.1.2 嗜鉻粒蛋白A陽性表達

    嗜鉻粒蛋白A是一種位于基質中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白，與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達，直腸神經內分泌腫瘤中常缺乏表達，在大多數具有大量分泌顆粒的分化良好的神經內分泌腫瘤中呈強陽性

    6.1.3 Ki67/MIB1陽性表達
    一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物，用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度。

    七、神經內分泌腫瘤輔助檢查

    7.1 優(yōu)先檢查

    7.1.1常規(guī)成像

    檢查描述：
    CT、MRI、超聲、血管造影

    意義
    小于1cm的胰腺神經內分泌腫瘤的成功率低于50%

    7.1.2 神經內分泌標志物的免疫染色

    檢查描述：
    突觸素：一種突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和腫瘤的神經內分泌細胞中均可出現，在神經內分泌腫瘤中廣泛表達。
    嗜鉻粒蛋白A:一種位于基質中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白，與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達，直腸神經內分泌腫瘤中常缺乏表達，在大多數具有大量分泌顆粒的分化良好的神經內分泌腫瘤中呈強陽性

    意義
    診斷神經內分泌腫瘤的必備條件

    7.1.3 增值標志物的免疫染色

    檢查描述：
    Ki67/MIB1:一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物

    意義：
    用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度

    7.2 可選檢測

    7.2.1 生長抑素受體掃描（SRS）

    檢查描述：
    >80%的胰腺神經內分泌腫瘤（胰島瘤除外）過表達SR（特別是R2,5）
    用于探查原發(fā)性（胰島瘤除外）和轉移性（肝、骨等）胰腺神經內分泌腫瘤[1]

    意義
    敏感度高：可探查50%至80%原發(fā)性胰腺NEN（胰島瘤或十二指腸胃泌素瘤較少）和超過90%轉移性疾病。

    7.2.2超聲內鏡（EUS）

    意義：
    對于定位胰島瘤特別有效（可識別出約90%的胰腺內神經內分泌腫瘤）

    7.2.3術中定位

    檢查描述：
   術中超聲

    意義
    用于胰腺神經內分泌腫瘤和小的十二指腸腫瘤（特別是十二指腸胃泌素瘤）

    7.2.4 激素免疫染色

    檢查描述：
    胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其他等激素的免疫染色

    意義：
    用于激素綜合癥、原灶不明肝轉移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪
    5-羥色胺：首先提示非常原發(fā)可能
    胃泌素：提示十二指腸或胰腺原發(fā)可能
    胰高血糖素/胰多肽：提示胰腺原發(fā)可能

    7.2.5 生長抑素受體的免疫染色

    檢查描述：
    SSTR2陽性的GEP-神經內分泌腫瘤在多數情況下可進行奧曲肽掃描檢查

    意義：
    診斷性/治療性的腫瘤處理

    7.2.6血管標志物的免疫染色

    意義：
    有助于檢驗腫瘤的血管侵犯情況

    八、神經內分泌腫瘤診斷標準

    診斷神經內分泌腫瘤的必備條件

    組織病理學

    分化好
    分化差

    表達NE標記物

    突觸素（Synaptophysin,Syn）
    嗜鉻粒細胞（Chromogranin,CgA）

    增殖活性
    G1-G3

    分期
    pTNM

    神經內分泌腫瘤的TNM分期

    九、神經內分泌腫瘤治療目標

    對于局限期病變，手術室局限性腫瘤的主要治療手段，并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%.大部分GEP-神經內分泌腫瘤患者為轉移性疾病。但手術仍然在降低腫瘤體積中起重要作用，可以在藥物治療之前或同時進行手術治療。

    若能夠進行R0切除，切除轉移病灶是一種治愈的潛在選擇。其他減瘤手段也是極為重要的，如射頻消融術和肝轉移灶的栓塞/化療栓塞。部分選擇性病例可以考慮進行肝移植，如年輕患者、無肝外轉移證據并且原發(fā)灶可切除。

    十、神經內分泌腫瘤治療細則

    胰腺神經內分泌腫瘤的治療

  10.1   NCCN對原發(fā)性胰腺神經內分泌腫瘤的推薦

   10.1.1  治療方法：手術切除，同時治療激素過量引起的癥狀

    依據：原發(fā)性和局部復發(fā)病灶

    10.1.2 治療方法：放射治療

    依據：對于無法切除的局限在區(qū)域性的病變，用來控制癥狀

   10.1.3  治療方法：臨床試驗

    依據：用于無法手術切除的局限在區(qū)域性的病變和轉移性病灶

    *全部為2A類證據推薦

    10.2 NCCN對無法切除和或轉移性胰腺神經內分泌腫瘤的推薦

    10.2.1 治療方法：生長抑素類似物*

    例如：奧曲肽

    依據/注意：主要目的是緩解癥狀，對腫瘤進展的影響有限

    10.2.2  治療方法：化療藥物#

    例如：卡倍他濱；鏈脲霉素；阿霉素；達卡巴嗪；5-氟尿嘧啶；替莫唑

    依據/注意：細胞毒性化療藥物作用有限

    10.2.3 治療方法：靶向藥物**

    例如：依維莫司舒尼替尼

    依據/注意：III期臨床試驗

   10.2.4  治療方法：肝臟介入治療***

    例如：動脈栓塞，放射性栓塞，化療栓塞，局部消融治療

    依據/注意：可作為肝臟轉移為主要病變患者的姑息性治療選擇

    10.2.5  治療方法：伴或不伴雙磷酸鹽的放射治療

    依據/注意：疼痛的骨轉移##

    *2B類證據；#2A類證據；**證據等級未確定

    ***除局部消融治療外，均為2A類證據

    ##對有癥狀的疾病為2A類證據，對無癥狀的疾病為2B類證據

    十一、神經內分泌腫瘤治療進展

    實體瘤的形成必須依賴血管的生成。與正常組織相比，神經內分泌腫瘤s組織中的VEGF過表達。一項回顧性的研究結果表明，VEGF的表達水平與神經內分泌腫瘤s患者的無進展生存時間（PFS）呈負相關。另外，大約70%的CI-神經內分泌腫瘤s患者表達PDGF受體（PDGFR）。由于腫瘤細胞和間質中均存在PDCFR-α，說明自分泌環(huán)可能有利于腫瘤生長，而腫瘤周圍的間質和毛細血管中的PDGFR-[3表達更強。因此，PDGFR可能是治療這類腫瘤的一個最佳的靶點。

    貝伐珠單抗是人源化的抗VECF單抗，與VEGF家族的A亞型結合并使之失效。一項研究顯示，44例晚期、高分化的GI-神經內分泌腫瘤患者隨機接受貝伐珠單抗或聚乙二醇IFN-α-2b（0.5mg/kg,1次/周）治療18周，或直到腫瘤進展。在治療18周或腫瘤進展后，患者進入兩藥聯合的第二個階段。結果顯示，貝伐珠單抗組的22例患者中，部分緩解（PR）4例，穩(wěn)定（SD）17例；而在聚乙二醇IFN-α-2b組中，無一例PR.貝伐珠單抗組18周的PFS率高于對照組（95%和68%,P=0.02）。

    舒尼替尼是靶向VEGFR1——VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、干細胞生長因子受體（c-Kit）、神經膠質細胞系衍化的神經營養(yǎng)因子受體（RET）和類FMS的TK-3（Flt-3）的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的作用。一個入組107例GEP-神經內分泌腫瘤s患者的多中心Ⅱ期臨床研究結果顯示，66例以前接受過全身治療的晚期GEP-p神經內分泌腫瘤s患者，其舒尼替尼治療有效率為16.7%,TTP為7.7個月。在另一項大規(guī)模的國際多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究中，比較了舒尼替尼和安慰劑治療6個月內有進展的高分化p神經內分泌腫瘤s患者。結果顯示，與安慰劑比較，舒尼替尼可顯著延長患者的PFS（5.5和11.4個月，P=0.0001）。經***數據監(jiān)察委員會建議，該研究提前結束。盡管這項研究不能評價生存時間的差異，但Kaplan-Meier分析顯示，舒尼替尼可顯著延長患者的生存時間（P=0.02）[3].目前，美國食品與藥品管理局已經批準舒尼替尼用于治療分化好的晚期p神經內分泌腫瘤s.

    Raf信號通道的上調與GEP-神經內分泌腫瘤的發(fā)病有關。索拉非尼是用于阻滯Raf激酶，靶向VEGFR-2、VEGFR3、PDCFR-β、Flt-3和c-Kit的小分子。在一項入組93例晚期CEP-神經內分泌腫瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，索拉非尼治療后的PR率達12%,中位PFS為9.6個月（p神經內分泌腫瘤s為12.7個月，類癌為9.1個月）。Pazopanib是靶向VEGFR1——VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、c-Kit的多靶點藥物，具有抗腫瘤和抗新生血管生成的雙重作用。最近的一項Ⅱ期臨床研究中，采用Pazopanib（800mg）及其聯合奧曲肽LAR（1次/月）分別治療高分化GI-神經內分泌腫瘤和p神經內分泌腫瘤患者。結果顯示，20例GI-神經內分泌腫瘤患者無一例有效；而在30例接受Pazopanib聯合奧曲肽LAR治療的p神經內分泌腫瘤患者中，PR5例（17%），中位PFS為11.7個月。

    PI3K/Akt/mTOR通路在調控腫瘤細胞的增殖、生長、代謝、運動和生存中起關鍵作用，在p神經內分泌腫瘤的形成和發(fā)展中有重要作用。第一個治療p神經內分泌腫瘤的mTOR抑制劑是Temsirolimus.在一項入組36例晚期CEP-神經內分泌腫瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，Temsirolimus采用25mg、靜滴、每周1次的給藥方案。結果顯示，p神經內分泌腫瘤的有效率和SD率分別為6.7%和60%,GI-神經內分泌腫瘤則分別為4.8%和57.1%.GI-神經內分泌腫瘤和胰腺腫瘤的中TTP分別為10.6和6個月。在另一個mTOR抑制劑依維莫斯（RADO01）的Ⅱ期臨床研究中，采用RADO01聯合奧曲肽LAR治療67例晚期低、中分化GEP-神經內分泌腫瘤患者，其有效率和SD率分別為22%和70%,中位生存時間為60周。這個結果推動了RADO01治療晚期神經內分泌腫瘤的臨床研究，即RADIANT項目。RADIANT項目由3個試驗組成，其中RADIANT-1是針對晚期p神經內分泌腫瘤的Ⅱ期臨床研究。第一組的115例患者接受RADO01單藥10mg/d,第二組的45例患者接受相同劑量的RADO01+奧曲肽LAR.結果顯示，第一組患者的有效率為9.6%,SD率為67.8%,中位PFS為9.7個月。盡管這個研究的目的并非是要比較兩組患者的療效，但結果提示，聯合組的療效更好，中位PFS為16.7個月，臨床獲益率為84.4%.RADIANT-2比較的是奧曲肽LAR±RADO01治療晚期類癌的療效，結果顯示，奧曲肽LAR+RADO01的PFS為16.4個月，顯著長于奧曲肽LAR單藥（11.3個月，P=0.026）。而RADIANT-3是RADO01對比安慰劑治療進展期p神經內分泌腫瘤的Ⅲ期隨機對照研究，結果顯示，RADO01降低了65%的疾病進展風險，中位PFS是安慰劑組的2.4倍（11.04和4.6個月）。

    目前，正在研究的幾個腫瘤通路中，類胰島素生長因子受體（IGFR）是GEP-神經內分泌腫瘤治療最有希望的靶點之一。IGFR在神經內分泌腫瘤中過表達，能促進細胞生長，抑制凋亡，調控細胞的黏附和運動。有研究表明，抑制IGFR-1通路能誘導神經內分泌腫瘤s細胞系的凋亡和細胞周期的阻滯。MK-0646是阻斷IGFR-1的單抗，在一個針對晚期GI-神經內分泌腫瘤和p神經內分泌腫瘤的小型Ⅱ期臨床研究中，入組了25例患者，其中SD（>6個月）5例。

    十二、神經內分泌腫瘤預后

    胰腺神經內分泌腫瘤的中位生存期為38個月，SEER數據庫分析了1274例患者，發(fā)現分期：局部病變、區(qū)域性病變和遠處病變是生存期的預后因素[1].疾病期別越晚預后越差