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    我們醫(yī)生實在是太頻繁地忽視“首先不傷害”原則，且老是認為治療就是答案。一旦有了可用的治療，我們就頻繁地認為能發(fā)生的最壞的事情就是治療失敗，而忽略了治療的不良反應(yīng)也可能很麻煩。如果不及時停藥的話，即使通常認為安全的藥物如拉米夫定也被證明對某些有特定病毒耐藥變異的特殊個體是致命的。目前抗HCV治療對于每個患者既不足夠安全也不足夠有效。

    20多年來，干擾素一直處于抗HCV治療的核心地位，但是很可能幾年之后它將不再構(gòu)成抗HCV療法中關(guān)鍵的組成成分。

    上世紀90年代初的時候，干擾素治療24周僅5%——10%的患者獲得持續(xù)的肝酶正常伴或不伴持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，治療延長至48周，這一比例也不到20%.利巴韋林的加入則是一大進步，使持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率顯著提高，但也帶來更多的不良反應(yīng)。

    普通干擾素分子連接聚乙二醇修飾可進一步提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，但是不增加抗HCV治療的安全性，并可能再增加不良反應(yīng)。有趣的是，所有比較PegIFNα-2a和PegIFNα-2b的隨機臨床研究顯示，PegIFNα-2a療效稍微好一些并且在有些研究中還具有統(tǒng)計學(xué)差異。值得注意的是，即使其中最大的研究——由Schering-Plough和PegIFNα-2b廠商贊助，也得出PegIFNα-2a療效要比PegIFNα-2b強1%的結(jié)果。然而，PegIFNα-2a在療效似乎稍勝一籌的同時，其發(fā)生死亡和嚴重不良反應(yīng)事件的風(fēng)險也更高，真可謂“天下沒有免費的午餐”.

    一項meta分析報道，在14401例采用含PegIFNα-2a治療方案的患者中有50例死亡（0.18%或1/288,95%可信區(qū)間：0.13%——0.24%），而在13168例采用含PegIFNα-2b治療方案的患者中僅有16例死亡（0.058%或1/823,95%可信區(qū)間：0.033%——0.094%）。注意二者的可信區(qū)間沒有重疊，從流行病學(xué)的角度看具有統(tǒng)計學(xué)差異。關(guān)于嚴重不良反應(yīng)事件也有類似的發(fā)現(xiàn)（PegIFNα-2a對PegIFNα-2b:7.45%對6.74%）。該meta分析還提示隨著劑量的減少和治療時間的縮短，發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件的風(fēng)險也可能降低。不論PegIFNα-2a還是PegIFNα-2b,標準48周治療比延長治療的嚴重不良反應(yīng)事件發(fā)生率更低（6.67%對15.5%）。

    因此，治療前和治療期間的療效預(yù)測指標變得十分重要：HCV基因型（應(yīng)答率從高到低依次為2、3、4、1型）、種族（亞裔人群應(yīng)答最佳，非裔美國人最差，白種人和拉美裔居中）、低HCV基線水平、年齡、組織學(xué)（輕度纖維化且無或脂肪變性很少），低GGT水平，另外最近發(fā)現(xiàn)IL28B基因型也是十分重要的預(yù)測指標。然而，只有治療12周時病毒載量的下降程度才足以充分判定哪些人為非應(yīng)答者哪些人是潛在的應(yīng)答者，從而利用陰性預(yù)測值來調(diào)整治療方案。

    有意思的是，直到一種結(jié)合白蛋白的長效干擾素開發(fā)出來的時候，才出現(xiàn)了在12周以前進行應(yīng)答預(yù)測的研究。該研究證實，最終應(yīng)答或不應(yīng)答在某些人中可以早在2周的時候預(yù)測，而在另一些人中可以在4周的時候預(yù)測；4周時病毒載量下降<1lg和12周時病毒載量下降<2lg對于預(yù)測最終治療失敗的效果相當，從而可以使病人免受隨后8周潛在的有害治療。

    在PegIFN批準上市10年之后，又批準了一類更具療效的藥物，即目前已經(jīng)使用的蛋白酶抑制劑boceprevir和telaprevir.它們又將持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率提高了約30%.

    和以往大部分抗HCV治療的新進展一樣，無論boceprvir還是telaprevir,這兩種批準的蛋白酶抑制劑都明顯地增加了不良事件的發(fā)生率和嚴重程度。盡管各自的不良反應(yīng)有所區(qū)別，但最主要關(guān)心的還是它們潛在的致死性。因此，現(xiàn)在更好的療效是以更多潛在的致命性不良反應(yīng)為代價的。

    隨著蛋白酶抑制劑的批準，很快地令人驚喜的數(shù)據(jù)提示成功率更高的簡易療法就要來臨。這一過程從2011年秋開始，并有望于2014年簡易療法批準上市。HCV直接抗病毒藥物（DAA）發(fā)展之迅速，使得JeanMichelPawlotsky在2012年4月的“國際肝臟會議”總結(jié)中宣布干擾素時代將要結(jié)束。

    有意思的是，到目前為止，每一次在清除HCV療效上取得進展就要增加不良反應(yīng)，但是在不久的將來，隨著下一輪DAA的批準，這一情況可能發(fā)生改變。

    因此，在2013年里，處理晚期纖維化的醫(yī)生所面臨的最主要的臨床問題是：病人需要現(xiàn)在治療還是等待療效更令人滿意的新藥，并考慮現(xiàn)在治療有何不利。

    治療失敗要考慮耐藥性的出現(xiàn)，可能針對抗病毒藥物也可能針對干擾素。抗病毒藥物會選擇耐藥相關(guān)的變異，這是毫無疑問的。數(shù)學(xué)模型提示，當一個治療方案要4個或4個以上位點突變才致其不起作用的話，耐藥性的發(fā)展就可能被成功阻斷。關(guān)于干擾素耐藥的說法還很少接受，但是仍有一些證據(jù)支持這一說法。在加入干擾素的條件**外培養(yǎng)細胞能獲得對干擾素的耐藥性。這一現(xiàn)象能解釋為什么有些患者從普通干擾素換到PegIFN+利巴韋林，其病毒載量下降不大，而按理說后者應(yīng)比前者的降病毒作用更強。

    再者，從比較初治患者和再次治療患者的ABT-450/R+ABT-133和GS-7977試驗看出，再次治療的患者對直接抗病毒藥物的反應(yīng)也比較差，這也支持干擾素耐藥的說法。

    因此，由于即將出現(xiàn)的療法幾乎對每個患者有效且不良反應(yīng)比現(xiàn)有療法少，輕到中度的患者（0-2期）應(yīng)該盡量等等新的療法。

    而對于晚期纖維化及更重的有肝硬化的患者，治療迫切，宜早不宜遲。不幸的是，大多數(shù)HCV臨床試驗里，代表這一人群的樣本量通常不足。

    JHepatol2013年第58卷第3期中刊載的研究重點分析了晚期纖維化這類患者群體。雖說單個的前瞻性臨床研究更好，但是本期的回顧性分析研究還是提供了重要的補充信息。該研究反應(yīng)的例子也說明基于小樣本量的事后分析是有缺陷的。因為這樣分析的話，隨機到PegIFN+RBV組的肝硬化患者其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（6/13,46%）高于隨機到PegIFN+RBV+boceprevir組的肝硬化患者（應(yīng)答指導(dǎo)治療組為5/16,31%;固定48周治療組為10/24,41%）。

    重要的是，即使處于含boceprevir的試驗組，如果在以PegIFN治療的導(dǎo)入期（4周）病毒載量下降<1lg,那么F3期患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率僅為11%——33%,F4期患者僅為10%——14%;而如果病毒載量下降≥1lg,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為69%——89%.因此，那些在4周導(dǎo)入期病毒載量下降<1lg的患者，加用boceprevir獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的機會也很低。由于每組中F3期和F4期患者數(shù)量較少，所以這種預(yù)測帶有較高的不確定性，但絕對證明治療宜嚴格考慮受益和風(fēng)險。基線病毒載量大于2000000IU/mL的患者，其病毒載量下降<1lg則94%的人達不到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；因此病毒載量下降不超過1lg是相對明確的終止治療指標。

    同樣地在telaprevir試驗中，在4周PegIFN聯(lián)合利巴韋林導(dǎo)入期里病毒載量下降≥1log的患者比病毒載量下降<1log的患者更容易獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。這一區(qū)別僅在原發(fā)不應(yīng)答患者中才顯著，病毒載量下降≥1log和<1log的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為54%和15%;而在部分應(yīng)答患者中不顯著，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為59%和56%.對于初次治療復(fù)發(fā)患者，病毒載量下降≥1lg和<1lg的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為90%和60%;以總體患者分析的話，相應(yīng)的SRV率分別為90%和30%.該研究中40%——50%的患者屬晚期纖維化，但是該研究沒有提出分析F3期和/或F4期患者的數(shù)據(jù)。上述結(jié)果極可能提示病毒載量下降≥1lg的部分應(yīng)答患者宜選boceprevir,而病毒載量下降<1lg的患者宜選telaprevir.重要的是沒有直接比較boceprevir和telaprevir的研究，而且非直接比較兩者的研究可利用的樣本量太小，不足以得出一個相對有把握的可信區(qū)間。

    在上述兩項研究中，大概有2/3的F3或F4期初次治療失敗患者（復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或不應(yīng)答）在4周時病毒載量下降超過1lg,結(jié)果達到約80%這么高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。

    一項為期4周的PegIFN+利巴韋林導(dǎo)入期（加telaprevir之前）研究發(fā)現(xiàn)，只有在12周時病毒載量下降<2lg才能很好預(yù)測哪些患者不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

    對這些療效越來越好甚至接近100%的治療方法，IL28B基因型還起作用嗎？

    科學(xué)地講，是的。一些不用干擾素的臨床試驗發(fā)現(xiàn)單用直接抗病毒藥物時，IL28B基因型與療效相關(guān)。攜帶有利基因型的患者也許更容易有資格縮短療程，但是真的能否靠IL28B基因型或再好點用治療期間應(yīng)答來決定療程還需要研究。

    從臨床上講，好像不行！蛋白酶抑制劑+PegIFN+利巴韋林三聯(lián)治療時IL28B基因型決定治療預(yù)后的能力不如PegIFN+利巴韋林二聯(lián)治療時那么好?，F(xiàn)在的三聯(lián)療法很容易獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，所以在開始治療前已經(jīng)不大需要檢測IL28B基因型，即使有些患者攜帶不利的基因型。而且，治療期間應(yīng)答比治療前預(yù)測指標更能判斷療效。從這個意義上說，本期刊登的對兩項關(guān)鍵性boceprevir試驗的回顧性分析結(jié)果值得重視，即4周時病毒載量下降超過1lg是預(yù)測獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的最好指標。

    然而，隨著治療快滿4周，檢測治療中病毒性應(yīng)答的時間點需要趕在后續(xù)治療第2天或第3天進行。

    4周能否真正治愈HCV?從2005年算起，從過去10年抗HCV的發(fā)展歷程來看，我們將來是可以4周就治愈HCV的。這有悖于2011年提出的數(shù)學(xué)模型，認為7——10周是最短療程。然而，目前還沒有數(shù)據(jù)可以推斷從檢測不出病毒到體內(nèi)最后一個病毒清除發(fā)生了什么。不過我們已經(jīng)看到采用一種6周治療方案，所有接受治療的14例患者在治療結(jié)束后4周時病毒檢測不到。

    盡管將來的療程怎樣還在一步步摸索，但至少對于初治患者近乎100%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率有望在未來3年里成為現(xiàn)實。然而，肝硬化患者可能還是難治，因此，讓現(xiàn)行的和將要進行的臨床III期試驗納入相當比例的肝硬化患者，對于評價新型直接抗病毒藥物用于肝硬化患者的安全性和療效非常重要。

    作者 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 感染科 王文俊 黨雙鎖