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    12月9日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）胃腸藥物顧問委員會(huì)（GIDAC）及藥品安全和風(fēng)險(xiǎn)管理咨詢委員會(huì)（DSaRMAC）召開聯(lián)合會(huì)議，批準(zhǔn)Vedolizumab（VDZ,商品名Entyvio,武田制藥美國(guó)公司）用于治療成人潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

    專家委員會(huì)在對(duì)Vedolizumab3期臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)（共5項(xiàng)研究，其中2項(xiàng)針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎，3項(xiàng)針對(duì)克羅恩?。┻M(jìn)行討論之后投票表決。

    炎癥性腸病是一種自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病兩種主要類型，它們?cè)谂R床表現(xiàn)和病程方面有不少相似之處，但在病理、腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥上存在顯著差異。

    VDZ是一種人源化IgG1單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合α4β7整合素，VDZ通過選擇性阻斷促炎性淋巴細(xì)胞進(jìn)入消化道從而減輕胃腸道炎癥反應(yīng)，而無需抑制機(jī)體適應(yīng)性免疫。VDZ經(jīng)靜脈給藥。

    按規(guī)定專家委員會(huì)需要對(duì)VDZ所有適應(yīng)癥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益進(jìn)行慎重權(quán)衡（特別是發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病[PML]的風(fēng)險(xiǎn)），并投票表決VDZ更適用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者還是僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者。

    潰瘍性結(jié)腸炎

    專家委員會(huì)批準(zhǔn)通過的VDZ適應(yīng)癥包括：改善臨床癥狀和體征、誘導(dǎo)緩解、維持臨床應(yīng)答、促進(jìn)黏膜愈合，以及對(duì)常規(guī)治療（包括激素和免疫抑制劑）或TNFα拮抗劑治療不敏感、無效或耐藥的中重度活動(dòng)性UC患者達(dá)到無激素緩解。

    VDZ在UC患者的誘導(dǎo)治療試驗(yàn)（C13006）和維持治療試驗(yàn)中療效顯著。

    專家委員會(huì)以13票（同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者）對(duì)8票（同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者）決定批準(zhǔn)將VDZ用于上述三種治療均無效的UC患者。

    DSaRMAC委員會(huì)成員之一、美國(guó)新澤西州立大學(xué)新布朗斯維克分校ErnestMario藥學(xué)院臨床藥學(xué)與管理專業(yè)的助理教授TobiasGerhard博士認(rèn)為，如果藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)同獲益相比顯得微乎其微，那么可以適當(dāng)放寬其適應(yīng)癥的范圍（例如可以考慮將其用于免疫抑制劑或TNFα拮抗劑治療無效而激素治療有效者）。

    克羅恩病

    專家委員會(huì)批準(zhǔn)通過的VDZ適應(yīng)癥包括：改善臨床癥狀和體征、誘導(dǎo)緩解、維持臨床應(yīng)答、促進(jìn)黏膜愈合，以及對(duì)常規(guī)治療（包括激素和免疫抑制劑）或TNFα拮抗劑治療不敏感、無效或耐藥的中重度活動(dòng)性克羅恩病患者達(dá)到無激素緩解。

    在針對(duì)克羅恩病患者的兩項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)中，僅有一項(xiàng)試驗(yàn)（C13007）的受試者達(dá)到了主要終點(diǎn)（被定義為在治療第52周實(shí)現(xiàn)了臨床緩解）。FDA認(rèn)為僅一項(xiàng)試驗(yàn)的證據(jù)是否足以支持藥物審批還存在爭(zhēng)議。

    在另一項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)（C13011）中，主要終點(diǎn)被定義為在治療第6周實(shí)現(xiàn)臨床緩解，但受試者未達(dá)到該主要終點(diǎn)。

    DSaRMAC委員會(huì)成員之一、美國(guó)休斯頓德州大學(xué)Anderson癌癥中心的知名教授MariaSuarez-Almazor博士認(rèn)為使用VDZ（一天兩次經(jīng)靜脈給藥）僅6周就要求達(dá)到顯著療效的標(biāo)準(zhǔn)未免過于苛刻，而為此要求制藥公司對(duì)該類患者再行附加試驗(yàn)也不太公平。如果照此推算，該藥的獲批時(shí)間只能一再推后，或許還要再等待數(shù)十年。

    專家委員會(huì)以14票（同意將VDZ用于激素、免疫抑制劑或TNFα拮抗劑三種治療均無效者）對(duì)6票（同意將VDZ用于僅免疫抑制劑或TNFα拮抗劑兩種治療無效者）、一票棄權(quán)，決定批準(zhǔn)將VDZ用于上述三種治療均無效的克羅恩病患者。

    藥品安全性

    受試者中有12人死亡，但經(jīng)FDA審核后認(rèn)為死亡均與VDZ使用無關(guān)。在安全性對(duì)照研究中，VDZ組受試者感染的發(fā)生率高于安慰劑（PBO）組（43%vs35%），但嚴(yán)重感染的發(fā)生率無顯著差異（VDZ組、PBO組、VDZ+PBO組的發(fā)生率分別為4%、3%和3%）。

    上呼吸道感染是試驗(yàn)中最常見的感染類型（VDZ組24%vsPBO組17%），這可能是造成VDZ組和PBO組總體感染發(fā)生率差異顯著的主要原因。

    有51名受試者出現(xiàn)了皰疹病毒感染（均無嚴(yán)重感染），多為口腔皰疹。各組中皰疹病毒感染的發(fā)生率無顯著差異（VDZ+PBO組3%,PBO組2%,VDZ組3%）。

    PML發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低

    受試者中無出現(xiàn)PML的報(bào)告，PML為另一種單克隆抗體那他珠單抗所致的嚴(yán)重感染。經(jīng)武田公司評(píng)估，在接受VDZ注射治療（≥24次）的患者中，PML的發(fā)生率低于2.99/1000人。

    專家委員會(huì)一致認(rèn)為VDZ患者PML發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低且證據(jù)充分。

    DSaRMAC委員會(huì)成員之一、美國(guó)洛杉磯加州醫(yī)科大學(xué)DavidGeffen分校藥學(xué)院消化系統(tǒng)疾病的臨床藥學(xué)助理教授MarcWishingrad博士稱通過此次對(duì)VDZ的審核，重點(diǎn)揭示了該藥的作用機(jī)制，相關(guān)臨床試驗(yàn)為藥物審批提供了可靠證據(jù)。

    專家委員會(huì)以19票同意、1票反對(duì)、1票棄權(quán)，批準(zhǔn)可以在特殊治療時(shí)期聯(lián)用免疫抑制劑治療（例如僅在誘導(dǎo)期聯(lián)用）。