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    多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，可導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命明顯縮短。盡管新藥沙力度胺，硼替佐米和來那度胺聯(lián)合作為一線療法取得顯著改善，但是幾乎所有的患者會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)疾病的治療成為一個(gè)難題。3月份發(fā)表于《血液》雜志的一篇文章將討論怎樣治療復(fù)發(fā)MM.

    無癥狀復(fù)發(fā)患者的治療可以安全地延遲，而有癥狀復(fù)發(fā)患者，診斷為晚期疾病或副蛋白血癥顯著增加的患者急需挽救治療。再治療和使用成功復(fù)發(fā)藥物聯(lián)合連續(xù)治療獲益明顯。對(duì)于侵襲性復(fù)發(fā)的患者和用盡所有可用療法的患者，建議繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展，尤其是使用長期安全療法時(shí)。首次自體干細(xì)胞移植（ASCT）之前緩解持續(xù)2年以上的患者，可能從二次ASCT中獲益。對(duì)于診斷時(shí)患有侵襲性疾病或細(xì)胞遺傳學(xué)較差的患者，如果在進(jìn)行ASCT之后的前兩年復(fù)發(fā)，應(yīng)當(dāng)考慮異體移植。最后，很多新型有效藥物正在研究中，鼓勵(lì)患者納入臨床試驗(yàn)。

    【簡介】

    新藥沙力度胺，硼替佐米和來那度胺聯(lián)合療法可導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的生存期顯著延長。但是，MM仍然不能治愈，預(yù)期壽命縮短。自體干細(xì)胞移植是治療年輕患者的金標(biāo)準(zhǔn)，新藥聯(lián)合誘導(dǎo)療法可以改善ASCT后的完全緩解（CR）率和無進(jìn)展生存期（PFS）。但是，大多數(shù)患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于老年患者，美**和強(qiáng)的松（MP）或**基礎(chǔ)療法是多年來的標(biāo)準(zhǔn)療法。新藥沙力度胺，硼替佐米和來那度胺聯(lián)合MP（MPT,MPV和MPR）或低劑量**（Rd）在幾乎所有研究中都可導(dǎo)致優(yōu)越的PFS和顯著總生存期（OS）延長。雖然達(dá)到臨床相關(guān)改善，但是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。

    盡管最近硼替佐米，聚乙二醇阿霉素，來那度胺，卡非佐米和泊馬度胺已經(jīng)被批準(zhǔn)，但是復(fù)發(fā)或難治MM患者的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。不幸的是，緩解持續(xù)時(shí)間受限制，挽救療法的選擇應(yīng)當(dāng)個(gè)體化且必須依據(jù)表1總結(jié)的考量。治療復(fù)發(fā)患者最常見問題見表2.在這篇怎樣治療復(fù)發(fā)骨髓的文章中，作者使用病例和決策過程點(diǎn)評(píng)的方式闡明臨床患者的治療。

    表2 復(fù)發(fā)骨髓瘤患者常見問題

    【病例1、接受VTD治療的原發(fā)性難治骨髓瘤年輕患者】

    患者，女，52歲，2011年6月表現(xiàn)為病理學(xué)股骨骨折。她被診斷為免疫球蛋白A-1（IgA-l）MM,血清M蛋白4.5 g/L,輕鏈尿蛋白分泌為1163 mg/24小時(shí)。她的骨髓包含57%的漿細(xì)胞，熒光原位雜交顯示無細(xì)胞遺傳學(xué)異常。患者進(jìn)行了髖關(guān)節(jié)置換，經(jīng)VTD（硼替佐米，沙力度胺，**）初始治療。3個(gè)療程之后，尿輕鏈蛋白分泌增加至1376 mg/24小時(shí)，開始進(jìn)行來那度胺和**（LenDex）挽救治療。4個(gè)療程之后，患者達(dá)到良好的部分緩解（VGPR），尿M蛋白分泌100 mg/24小時(shí)。

    2012年4月進(jìn)行了MEL-200的ASCT.患者仍然保持VGPR直至2013年5月，尿輕鏈蛋白分泌613 mg/24小時(shí)。患者有同源兄弟姐妹供體，而且進(jìn)行LenDex挽救療法之后規(guī)劃了異體移植的低強(qiáng)度訓(xùn)練（Allo-RIC）。3個(gè)Allo-RIC療程之后，患者達(dá)到VGPR.于2013年9月進(jìn)行了Allo-RIC.患者沒有發(fā)生移植物抗宿主并（GVHD），Allo-RIC之后一年達(dá)到嚴(yán)格的免疫表型CR且無癥狀（圖1）。

    圖1 接受VTD治療的年輕患者

    點(diǎn)評(píng)

    這名患者患有IgA-1 MM,發(fā)生輕鏈尿蛋白分泌，IgA血清水平低于可測臨界值（5 g/L）。至于初始療法，處于臨床試驗(yàn)外，患者患有超高危疾病，我們選擇了標(biāo)準(zhǔn)且用于治療高危骨髓瘤療法的最佳方案。就這一點(diǎn)而言，VTD是進(jìn)行ASCT之前的一種高度有效的誘導(dǎo)療法。但是，15%的患者未達(dá)到緩解。在這種情況下，LenDex是我們的首選挽救療法。這名患者達(dá)到VGPR,而且ASCT未改善她的緩解狀態(tài)，1年之后發(fā)生PD.出現(xiàn)主要輕鏈尿蛋白排泄的情況下，復(fù)發(fā)的首要指標(biāo)是尿中輕鏈的再現(xiàn)。

    診斷時(shí)，患者IgA-l有完整的免疫球蛋白和輕鏈尿蛋白產(chǎn)物，復(fù)發(fā)時(shí)輕鏈分泌。這種現(xiàn)象預(yù)示預(yù)后較差，而且通常在疾病晚期出現(xiàn)，此時(shí)骨髓瘤細(xì)胞從完整的免疫球蛋白轉(zhuǎn)變至游離輕鏈分泌方面無差異。尿液方面的進(jìn)展是以血清游離輕鏈從ASCT之后的10.7 mg/L升高至PD時(shí)的433 mg/L水平增加為先導(dǎo)的?；颊邔?duì)硼替佐米耐藥，ASCT之后早期復(fù)發(fā)對(duì)大劑量美**耐藥，因此考慮來自兄弟姐妹供體的Allo-RIC.考慮到患者之前對(duì)LenDex的緩解，以相同療法再治療可導(dǎo)致VGPR.

    異體干細(xì)胞移植（Allo-SCT）是MM患者的潛在治愈療法，即使是晚期疾病。移植相關(guān)死亡率（TRM）大約20%以上，脊髓抑制調(diào)節(jié)導(dǎo)致轉(zhuǎn)換為Allo-RIC.兩種治療方法的最終結(jié)果似乎相似，因?yàn)榧顾枰种普{(diào)節(jié)較高的TRM通過Allo-RIC較高的復(fù)發(fā)率抵消。我們僅報(bào)道了我們的經(jīng)驗(yàn)，顯示與脊髓抑制調(diào)節(jié)相比，Allo-RIC可導(dǎo)致較好的PFS和顯著的OS延長。

    盡管異體移植治療MM的作用存在爭議，但是在兩種情況下，臨床實(shí)踐的MM患者生存期非常受限制：（1）最佳誘導(dǎo)治療隨后進(jìn)行ASCT之后復(fù)發(fā)；（2）最近意識(shí)到的超高危骨髓瘤伴隨高危細(xì)胞遺傳學(xué)加乳酸脫氫酶（LDH）增加或國際分期系統(tǒng)III（ISS III），這些患者很快變成所有可用療法難治患者。我們的患者滿足了Allo-SCT在化學(xué)敏感進(jìn)展中的指征：侵襲性病情，骨折，分泌輕鏈蛋白尿，對(duì)VTD最優(yōu)誘導(dǎo)療法和ASCT之后早期（2年）復(fù)發(fā)的大劑量美**療法耐藥。在這種情況下，不太可能通過當(dāng)前可用抗骨髓瘤藥物達(dá)到長期疾病控制。這名患者未發(fā)生GVHD且Allo-SCT一年后達(dá)到嚴(yán)格的CR,有長期緩解和最終治愈的希望。

    編譯自：How I treat relapsed myeloma.Blood.2015.3