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    來自Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥及血液疾病中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變一小段DNA可以避開鐮狀細胞?。⊿CD）背后的遺傳缺陷。這一發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上的新發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)出一些基因編輯方法來治療SCD和諸如地中海貧血等其他的血紅蛋白疾病開辟了一條途徑。

    Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院的Stuart Orkin博士、Daniel Bauer博士，及哈佛-麻省理工Broad研究所的張鋒（Feng Zhang）博士共同領導了這項研究。

    這一稱作為增強子的DNA片段控制了分子開關BCL11A.這一開關反過來決定了紅細胞是生成成人形式的血紅蛋白（hemoglobin,在SCD中血紅蛋白發(fā)生了突變），還是未受影響的、可以對抗鐮狀細胞突變效應的胎兒形式血紅蛋白。其他的一些研究表明，胎兒血紅蛋白升高的鐮狀細胞病患者病情較輕。

    發(fā)現(xiàn)這一增強子DNA序列中一些自然發(fā)生的有益變異在紅細胞中下調了BCL11A,驅動了這項Nature新研究。

    為了模擬及改變這些變異所造成的影響，研究小組利用了近期開發(fā)出的基于CRISPR的基因編輯工具，在來自人類供體的造血干細胞中沿著整個這一增強子一步步刪除微小的DNA片段。他們隨后讓細胞成熟為紅細胞，發(fā)現(xiàn)細胞生成胎兒紅血蛋白的數(shù)量顯著增高。實驗揭示出了切割時可導致生成高水平胎兒血紅蛋白的增強子特異位點。在動物模型中開展的一些平行實驗揭示出，只有在紅細胞中除去增強子的這部分才會影響B(tài)CL11A表達，而在BCL11A也活化的免疫細胞或腦細胞中則無此效應。研究結果表明，這些效應局限于紅細胞，其他細胞類型不受影響。

    Bauer說：“直到現(xiàn)在都沒有有效的方法來完成這類的實驗。我們的目標是破壞這一增強子而非修復血紅蛋白突變，能夠獲得CRISPR一類的基因編輯技術，才使得以非常精確地方式來做到這一點成為可能。”

    自從2009年在Nature雜志上揭示出BCL11A開關直接對胎兒血紅蛋白轉變?yōu)槌扇搜t蛋白起作用以來，Orkin實驗室一直對探索它的潛在臨床應用感興趣。2013年又邁進了重要的一步，他們在《科學》（science）雜志上發(fā)表研究報告稱，發(fā)現(xiàn)了在紅細胞中引導BCL11A表達的增強子。

    Orkin說：“現(xiàn)在我們將目標放在了改造一種致病基因的調控因子上。這是一種非常不同的疾病治療方法。”這些數(shù)據(jù)提供了概念證明：在造血干細胞中靶向編輯BCL11A的增強子，是治療SCD和相關疾病的一種有吸引力的方法。

    Orkin說：“這些實驗揭示出了鐮狀細胞病的遺傳弱點。改變增強子的這些特異部分獲得了與敲除整個增強子一樣的效應，表明這有可能是一種可以轉化至臨床的有前景的策略。”“盡管修復鐮狀細胞突變看起來是最直接的方法，結果表明相比于遺傳破壞，這種治療的最終目標造血干細胞更加抵抗遺傳修復。因此，僅在造血干細胞中進行單一的DNA切割破壞這一增強子有可能是一種更可行的策略。”