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青光眼分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

2012-07-18 15:45 閱讀:6358 來(lái)源:中華臨床醫(yī)師雜志 責(zé)任編輯:潘樂(lè)樂(lè)
[導(dǎo)讀] 青光眼是主要致盲的眼病。估計(jì)到2010年有6000萬(wàn)人患病,到2020年,這個(gè)數(shù)字將上升到8000萬(wàn)。青光眼是一種遺傳異質(zhì)性的綜合神經(jīng)退行性疾病,其特點(diǎn)是造成視力逐漸缺失。神經(jīng)退行性變的特征表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失、視野典型性改變以及視神經(jīng)的變性。眼

    青光眼是主要致盲的眼病。估計(jì)到2010年有6000萬(wàn)人患病,到2020年,這個(gè)數(shù)字將上升到8000萬(wàn)。青光眼是一種遺傳異質(zhì)性的綜合神經(jīng)退行性疾病,其特點(diǎn)是造成視力逐漸缺失。神經(jīng)退行性變的特征表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失、視野典型性改變以及視神經(jīng)的變性。眼壓的升高是青光眼主要的危險(xiǎn)因素。青光眼從病因?qū)W上分為原發(fā)型和繼發(fā)性,從前房的解剖結(jié)構(gòu)分類為開(kāi)角型和閉角型,從發(fā)病時(shí)間分類為嬰幼兒型、青少年型以及成年人型。一般而言,青光眼可分為以下三種主要的類型:
    (1)原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG,OMIM137760);
    (2) 原發(fā)性先天性青光眼(primary congenital glaucoma,PCG,OMIM600975);
    (3) 原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG,無(wú)OMIM收錄)。
    另外,遺傳異質(zhì)性發(fā)育障礙的疾病即眼前節(jié)發(fā)育不良(anterior segment dysgenesis,ASD)已經(jīng)被報(bào)道與青光眼有關(guān)。包括Peters′異常(Peters anomaly,PA,OMIM604229)、Rieger′s 異常(Rieger anomaly,RA,OMIM 180500601499)、無(wú)虹膜(OMIM106210)、虹膜發(fā)育不良(OMIM308500)及房角發(fā)育不良(OMIM137600)。

    一、青光眼相關(guān)基因的定位

    最常見(jiàn)的青光眼類型是POAG,全世界范圍內(nèi)有超過(guò)3500萬(wàn)人受到影響。POAG的特點(diǎn)是杯盤比進(jìn)行性加大,相應(yīng)地出現(xiàn)進(jìn)行性的視野缺失,如果不治療,會(huì)導(dǎo)致失明。POAG患者的親屬患該病的頻率更大,表明該病可能受遺傳因子影響。另外,吸煙、糖尿病和近視也是危險(xiǎn)因素。根據(jù)發(fā)病時(shí)間的不同,POAG又分為青少年發(fā)病的POAG(juvenile open-angle glaucoma,JOAG)和成年發(fā)病的POAG。JOAG(發(fā)病年齡3~35歲)伴有高眼壓、視野缺損及視盤損害,需要早期手術(shù)治療。典型表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳,而成年發(fā)病的POAG在遺傳學(xué)上表現(xiàn)為復(fù)雜特性。Fan等報(bào)道,迄今至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)22個(gè)基因位點(diǎn)與POAG相關(guān)聯(lián),其中14個(gè)基因位點(diǎn)被命名為GLC1A~GLC1N(表1)。目前從這些位點(diǎn)中只鑒定出3個(gè)致病基因,即myocilin(MYOC/GLC1A)、optineurin(OPTN/GLC1E)和WD repeat domain 36(WDR36/GLC1G)。一部分POAG遵循孟德?tīng)栠z傳定律,還有相當(dāng)大一部分起因于幾個(gè)基因的變異,每個(gè)基因都起了一小部分的作用。

    除了致病基因,至少還有16種POAG相關(guān)基因,包括載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)、視神經(jīng)萎縮1(optic atrophy 1,OPA1)、腫瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和細(xì)胞色素P4501B1(cytochrome P450 family 1,subfamily B,polypeptide 1,CYP1B1)等。在JOAG患者中,CYP1B1最初被認(rèn)為是MYOC表達(dá)的修飾基因。但最近的研究表明,CYP1B1在JOAG中起重要的作用,CYP1B1的突變可能與POAG的嚴(yán)重程度有關(guān)。

    此外,CYP1B1是迄今惟一發(fā)現(xiàn)的PCG致病基因,位于2p21(GLC3A)(表1)。另外兩個(gè)PCG基因位點(diǎn)是位于1p36的GLC3B和位于14q24.3~q31.1的GLC3C,但尚未鑒定出致病基因。PCG雖然少見(jiàn),但卻是嬰幼兒中最常見(jiàn)的青光眼類型。超過(guò)80%的病例出現(xiàn)在1歲之內(nèi),多為小梁網(wǎng)以及前房角發(fā)育缺陷。PCG患者臨床所見(jiàn)的典型癥狀為由于高眼壓而造成的淚眼、畏光、角膜水腫和牛眼。如果不治療,升高的眼壓將很快導(dǎo)致軸突損失以及視力永久喪失。60%~80%的病例為雙眼發(fā)病,男性的發(fā)病率比女性高(分別為65%與35%),主要表現(xiàn)為具有可變外顯率的常染色體隱性遺傳。

    二 、MYOC/TIGR基因與青光眼

    小梁網(wǎng)誘導(dǎo)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)蛋白(trabecular meshwork induced glucocorticoid response protein,TIGR)基因的發(fā)現(xiàn)最初源于對(duì)激素性青光眼的觀察。20世紀(jì)40 年代發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素有抗炎作用后,很快被用于炎性眼病的治療。Francois于1954年提出了皮質(zhì)類固醇性青光眼即激素性青光眼的概念。此后陸續(xù)有報(bào)道提示激素(包括全身應(yīng)用)與眼壓升高及醫(yī)源性青光眼的關(guān)系密切。有研究者分別通過(guò)群體觀察證實(shí)局部使用激素一定時(shí)間后,可持續(xù)引起房水引流下降、眼壓升高。此現(xiàn)象亦可出現(xiàn)于正常人群。根據(jù)眼部對(duì)局部使用激素引起的眼壓反應(yīng)不同,可將人群分為三類:高眼壓反應(yīng)者(占4%~6%),中度眼壓反應(yīng)者(約占33%) 及無(wú)反應(yīng)者。由此推測(cè)眼部對(duì)激素的不同反應(yīng)由一個(gè)隱性基因控制,并可遵循孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。除人類外,在兔、貓、狗及其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物,同樣觀察到類似的激素性青光眼反應(yīng)。在糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的開(kāi)角型青光眼(glucocorticoid-induced glaucoma,GIG)研究中表明,局部使用皮質(zhì)類固醇眼液的反應(yīng)具有遺傳性。敏感人群可能在使用皮質(zhì)類固醇幾小時(shí)后出現(xiàn)反應(yīng),有的可達(dá)幾個(gè)月,甚至幾年。而急性或慢性的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的青光眼均對(duì)停用激素有效,但發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

    Polansky等在20世紀(jì)80 年代初針對(duì)個(gè)體間對(duì)激素反應(yīng)的差異進(jìn)行探討,提出環(huán)境及遺傳因素雙重作用的假設(shè),并率先將人類小梁細(xì)胞作為靶細(xì)胞對(duì)激素的作用進(jìn)行了深入研究。人類小梁組織是房水排出的主要途徑,亦是房水流出生理性或藥理性調(diào)節(jié)的重要部位。其中小梁細(xì)胞及其細(xì)胞外基質(zhì)起十分重要的作用。早期研究即顯示小梁細(xì)胞在維持正常房水排出阻力的作用,以及小梁細(xì)胞參與形成小梁組織導(dǎo)致房水排出阻力增加的病理變化。隨著年齡增長(zhǎng),小梁細(xì)胞數(shù)量減少,而體積呈代償性增大以覆蓋小梁基質(zhì)。小梁細(xì)胞的生理功能、病理變化以及對(duì)一些導(dǎo)致房水排出受阻的病理因素(環(huán)境因素) 的反應(yīng),在青光眼發(fā)病機(jī)制的研究中具有十分重要的意義。

    (一) MYOC/TIGR基因的克隆

    Nguyen等和Polansky等于1997年從地塞米松處理的小梁細(xì)胞中分離出TIGR基因。同年,Kubota等[6]從人類視網(wǎng)膜cDNA文庫(kù)中分離出與TIGR 基本一致的基因,編碼為55 kDa酸性蛋白,該基因序列中存在與肌球蛋白的同源區(qū),故命名為myocilin。后來(lái)又有研究者從人類睫狀體cDNAs文庫(kù)中分離出一組克隆,其中**-670與TIGR基因完全一致,其mRNA可表達(dá)于睫狀體、虹膜、心臟及骨骼肌。該基因已先后從人類小梁細(xì)胞、視網(wǎng)膜及睫狀體中分離,并可在多種組織中測(cè)出其表達(dá),然而由激素誘導(dǎo)小梁細(xì)胞表達(dá)的TIGR基因有特殊性,即與青光眼密切相關(guān);可在激素誘導(dǎo)下從微量表達(dá)到大量表達(dá);分泌型糖蛋白,參與細(xì)胞外基質(zhì)的形成。

    Sheffield等于1993年通過(guò)用短串聯(lián)重復(fù)序列標(biāo)記對(duì)JOAG家系進(jìn)行連鎖分析,首次將青光眼相關(guān)基因GLC1A定位于lq21~q31。此后約有10個(gè)家系的類似研究,亦將該基因位點(diǎn)定位于同一區(qū)域[8-11]。Morissette等研究了一家系后認(rèn)為GLC1A 基因與JOAG、COAG均有關(guān)。Wiggs等認(rèn)為成人POAG一般在50歲以后發(fā)病,可能有其復(fù)雜的遺傳規(guī)律,而不是單一模式,而JOAG的外顯率很強(qiáng),總是在40歲之前發(fā)病。Brézin等認(rèn)為與GLC1A基因連鎖和眼壓的高低無(wú)關(guān),與GLC1A連鎖的家系,發(fā)生開(kāi)角型青光眼的概率較大,同時(shí)青光眼所致的視神經(jīng)病變相對(duì)嚴(yán)重。Sunden等對(duì)2個(gè)JOAG 家系進(jìn)行分析,通過(guò)對(duì)青光眼的表型與基因多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行研究,進(jìn)一步將GLC1A定位于1q 在遺傳標(biāo)記DIS3665與DIS3664之間更窄的區(qū)域內(nèi)(3 cm)。

    Stone等根據(jù)酵母人工染色體序列標(biāo)志目錄圖(yeast artificial chromosome sequence tagged site content mapping,YAC STS)和放射雜交圖(radiation hybrid mapping)最后確定3個(gè)青光眼致病候選基因:TXGP1 、APTILG1及TIGR。通過(guò)對(duì)JOAG家系的突變研究,未發(fā)現(xiàn)APTILG1的突變,而通過(guò)同樣的方法檢測(cè)到TIGR基因的突變,從而證實(shí)TIGR 基因?yàn)榍喙庋鄣南嚓P(guān)基因。該基因最終被命名為MYOC。

    (二) MYOC基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)

    MYOC基因由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成,3個(gè)外顯子分別由604、126以及782個(gè)堿基對(duì)組成。5 kb的啟動(dòng)子區(qū)域含有多個(gè)與基因調(diào)控有關(guān)的反應(yīng)元件,主要包括:激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)、NF-κB、切應(yīng)力反應(yīng)性元件(shear stress responsive element,SSRE)、甲狀腺激素反應(yīng)元件(thyroid hormone elements,TRE)和糖皮質(zhì)激素結(jié)合點(diǎn)。上述位于TIGR 基因啟動(dòng)子區(qū)域的重要基元序列對(duì)TIGR 基因表達(dá)的調(diào)控作用仍在研究中,推測(cè)這些結(jié)構(gòu)與環(huán)境/遺傳因素對(duì)TIGR 基因的影響有密切關(guān)系。

    MYOC基因的cDNA大小為2 kb,其編碼產(chǎn)物屬于黏蛋白/糖蛋白,以糖基化和非糖基化兩種形式存在,分子質(zhì)量分別為66 kD和55 kD。Fautsch等運(yùn)用凝膠柱鑒定發(fā)現(xiàn)前房中MYOC蛋白是以一種分子質(zhì)量為120~180 kD的復(fù)合物形式存在,MYOC間相互作用的區(qū)域主要位于第117~166個(gè)氨基酸的拉鏈區(qū)內(nèi)。

    MYOC在眼部組織中廣泛表達(dá),除了在小梁細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了MYOC基因,在睫狀體中也分離出該基因的cDNA。目前已在角膜上皮、角膜內(nèi)皮、角膜基質(zhì)、房水、虹膜、鞏膜、睫狀肌、晶狀體上皮、篩板、視網(wǎng)膜以及視神經(jīng)等組織中發(fā)現(xiàn)了MYOC的表達(dá)。

    (三) MYOC基因的突變研究

    至今已報(bào)道了192個(gè)MYOC序列改變(參見(jiàn)myocilin allele specific phenotype database,www.myocilin.com),其中約40%為致病性突變,約90%位于第三外顯子的嗅素同源區(qū)域。Stone等發(fā)現(xiàn)位于GLC1A上的青光眼致病基因MYOC后,先后對(duì)8個(gè)POAG 家系中的患者進(jìn)行MYOC基因分析,結(jié)果顯示5個(gè)家系存在MYOC基因突變,其中一個(gè)1q 連鎖JOAG家系中22例青光眼患者均存在Tyr430His突變;2個(gè)家系(其中1個(gè)為成人POAG家系) 中15 例患者存在Gly357Val突變 ;另2個(gè)家系存在Gln361Stop突變,MYOC 基因編碼產(chǎn)物C 端截?cái)?36 個(gè)氨基酸。3 類突變均發(fā)生于MYOC基因的2個(gè)PCR 擴(kuò)增產(chǎn)物上,不包括基因全部。

    為檢測(cè)MYOC基因中上述突變的發(fā)生率,Stone等[15]篩選了四組不同類型的人群進(jìn)行比較,結(jié)果如下:
    (1) 有家族史的青光眼組(n=227) :Gly357Val 占0.9 %,Gln361Stop 占2.6 %,Tyr430His 占4.4 %;
    (2)不加選擇的POAG組:Gln361Stop 占2.9 %;
    (3)一般人群組:Gln361Stop 占0.3 %;
    (4)正常志愿者組未發(fā)現(xiàn)突變。
    此外,在這四組人群中,2.5%~6.5%顯示TIGR 第340密碼子改變,但無(wú)氨基酸變化。

    對(duì)不同種族的POAG家系和散發(fā)POAG患者的MYOC基因進(jìn)行了突變篩選及序列分析,發(fā)現(xiàn)不同種族人群具有不同的MYOC基因突變譜。Adam等對(duì)8個(gè)法國(guó)POAG 家系的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了Pro370Leu、Ile477Ser、Asn480Lys、Ile499Phe與Gly246Arg等5個(gè)突變。在澳大利亞POAG 家系中發(fā)現(xiàn)了Gln368Stop、Thr377Met等突變。Yoon等在韓國(guó)POAG患者中發(fā)現(xiàn)了Arg46Stop與Thr353Ile兩個(gè)突變。Taniguchi等在日本POAG家系中發(fā)現(xiàn)了Gly367Arg與Pro370Leu突變。S**riya等在印度發(fā)現(xiàn)了Gln48His、Gly367Arg、Thr377Met 等突變。Fan等在香港一個(gè)JOAG家系中發(fā)現(xiàn)了Cys245Tyr突變,該突變可導(dǎo)致MYOC蛋白不能正常分泌到細(xì)胞外,從而推測(cè)可引起眼壓升高及JOAG。Ge等對(duì)廣州一個(gè)POAG家系進(jìn)行分析,也發(fā)現(xiàn)了Pro370Leu突變。

    卓業(yè)鴻等運(yùn)用PCR和SSCR技術(shù)對(duì)70例POAG患者進(jìn)行突變分析,僅發(fā)現(xiàn)1例患者攜帶 Asp388Asn突變,突變率為1.4%;范寶劍等篩查了南京地區(qū)82例POAG患者和150例對(duì)照者,發(fā)現(xiàn)了6個(gè)序列改變,即1-83G>A、Gly12Arg、Arg46stop、Arg76Lys、IVS2+35A>G和Thr353Ile,其中POAG患者攜帶Thr353Ile突變的比例顯著高于對(duì)照組(分別為12.2%和3.3%),提示Thr353Ile突變與中國(guó)漢族人的POAG發(fā)病相關(guān)。Chen等對(duì)一個(gè)JOAG家系進(jìn)行突變研究,在所有患者中發(fā)現(xiàn)了Pro370Leu突變,20歲以上該突變的發(fā)病率為100%,其基因型與表現(xiàn)型符合該種突變的典型特征。在西班牙正常眼壓型青光眼(normal tension glaucoma,NTG)和POAG 患者中,發(fā)現(xiàn)了2 個(gè)已報(bào)道的突變(Gln368Stop、Ala445Val)和1個(gè)新型致病突變(Tyr479His)。Fingert等對(duì)來(lái)自高加索、澳大利亞、美國(guó)(黑人)、加拿大(白人)以及亞洲(黃種人)的1703例青光眼患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)有21個(gè)堿基突變可能致病,而最常見(jiàn)的突變?yōu)镚ln368Stop,總突變率約為1.6%。Fan等報(bào)道香港地區(qū)中國(guó)人POAG患者中MYOC基因突變率為1.1%~1.8%。

    MYOC基因啟動(dòng)子區(qū)域含有許多重要的基元序列。該區(qū)域基因突變或其他因素(包括反式作用元件)變化對(duì)MYOC基因的表達(dá)與調(diào)控有極為重要的意義。Nguyen 等已在有明顯遺傳傾向的成人POAG 家系中發(fā)現(xiàn)MYOC 基因在啟動(dòng)子區(qū)域中的改變,這些變化可能使該區(qū)域某些基元序列對(duì)激素、氧化等刺激因素更加敏感,而導(dǎo)致MYOC 基因的異常表達(dá)。啟動(dòng)子區(qū)域及其調(diào)節(jié)因子的異常,也可能與一些年齡相關(guān)性眼部改變及其對(duì)激素的反應(yīng)有關(guān)。

    (四)MYOC基因突變?cè)赑OAG發(fā)病中的作用

    MYOC蛋白的功能目前尚不清楚。根據(jù)其cDNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及在眼部的分布情況,推測(cè)MYOC蛋白可能通過(guò)以下幾種途徑參與POAG的發(fā)病過(guò)程[18]。

    1. 通過(guò)在小梁網(wǎng)聚集增加房水流出的阻力:MYOC 蛋白除結(jié)合于細(xì)胞表面外,還可以與糖胺聚糖、透明質(zhì)酸及其他一些糖蛋白(如纖維連接蛋白、層黏連蛋白等)相互結(jié)合形成無(wú)定型基質(zhì)。該基質(zhì)分布于小梁組織中,參與形成對(duì)房水流出的阻力。體外培養(yǎng)的小梁細(xì)胞在激素作用下,于培養(yǎng)液中可檢測(cè)出大量修飾后MYOC 蛋白。眼內(nèi)在某種因素(環(huán)境/遺傳)誘導(dǎo)下生成的這種蛋白或蛋白復(fù)合物亦可能分布于小梁網(wǎng)間隙及近管組織區(qū)域,而成為房水流出受阻、眼壓升高的病理基礎(chǔ)。因此,這種病變?cè)谝欢ǎㄌ禺悾┑鞍酌赶到庀掠型玫礁纳?。有研究表明:在?dòng)物眼內(nèi)注射硫酸軟骨素(黏蛋白)可使眼壓升高,相應(yīng)病理改變有小梁硬化、小梁網(wǎng)間隙變窄及小梁網(wǎng)中布滿細(xì)胞外基質(zhì)。而注射硫酸軟骨素酶**、透明質(zhì)酸酶等糖胺聚糖降解酶,可降解小梁組織中一些基質(zhì)而使房水流出阻力下降。

    Fautsch 等發(fā)現(xiàn),重組的MYOC蛋白可能通過(guò)增加小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積而增加房水流出的阻力,進(jìn)而引起眼壓升高。

    Filla等檢測(cè)培養(yǎng)的人眼小梁細(xì)胞MYOC蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)MYOC蛋白通過(guò)與纖維連接蛋白的肝素-Ⅱ區(qū)域相互作用,可以調(diào)節(jié)小梁細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附,從而對(duì)小梁網(wǎng)的阻力產(chǎn)生影響。Joe等[32]認(rèn)為突變的MYOC蛋白在小梁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚積會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受壓以及毒性作用,從而引起小梁細(xì)胞功能障礙,進(jìn)而引起眼壓升高。

    2. MYOC蛋白可能通過(guò)影響葡萄膜-鞏膜途徑而對(duì)房水的外流產(chǎn)生影響:已證實(shí)MYOC蛋白在睫狀肌表達(dá),因此推測(cè)MYOC有可能通過(guò)影響睫狀肌進(jìn)而對(duì)房水經(jīng)葡萄膜-鞏膜途徑外流產(chǎn)生影響。

    3. MYOC對(duì)視神經(jīng)的影響:最初,人們認(rèn)為MYOC是通過(guò)影響小梁網(wǎng)的功能而對(duì)青光眼的發(fā)病產(chǎn)生影響。隨著深入的研究,發(fā)現(xiàn)MYOC還可能通過(guò)其他途徑對(duì)青光眼的發(fā)病產(chǎn)生影響。Karali等發(fā)現(xiàn)MYOC蛋白在鞏膜篩板、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突以及星型膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá),推測(cè)MYOC可能在鞏膜篩板對(duì)視神經(jīng)軸突的功能及存活產(chǎn)生影響,進(jìn)而在青光眼的發(fā)病過(guò)程中產(chǎn)生作用。Swiderski等發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)鞘、包圍視神經(jīng)的軟硬腦膜及血管周圍的組織中有MYOC的表達(dá),認(rèn)為MYOC有可能通過(guò)改變視神經(jīng)的結(jié)構(gòu)、代謝以及營(yíng)養(yǎng)支持而增加視神經(jīng)對(duì)青光眼損害的易感性,從而導(dǎo)致青光眼的視神經(jīng)損害。


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