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　　內(nèi)分泌治療已成為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療方案，但幾乎所有開始對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的前列腺癌最終都會(huì)發(fā)展為激素抵抗，化療藥物在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）中的獲益提示早期化療可能使轉(zhuǎn)移性非去勢(shì)（激素敏感性）前列腺癌患者預(yù)后獲得改善。

　　法國學(xué)者格爾斯（Gravis）等為此開展的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽多中心Ⅲ期研究（GETUG-AFU15），比較了單純雄激素剝奪治療（ADT）或ADT聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性非去勢(shì)前列腺癌患者的療效。

　　研究納入385例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果顯示，雖然聯(lián)合組中位生化無進(jìn)展生存（bPFS，HR=0.72）和臨床無進(jìn)展生存（cPFS，HR=0.75）優(yōu)于ADT組，但兩組總生存（OS）無顯著差異（HR=1.01）（見圖）。研究認(rèn)為，多西他賽不應(yīng)作為非去勢(shì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者一線治療的一部分。該研究于1月8日在線發(fā)表于Lancet Oncol

　　兩組患者總生存的KM曲線

　　專家點(diǎn)評(píng)

　　前列腺癌治療：“后退”即“前進(jìn)”

　　美國達(dá)納·法伯（Dana-Farber）癌癥中心斯維尼（Sweeney）

　　前列腺癌早期應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物治療可能通過殺滅尚脆弱的腫瘤細(xì)胞改善患者預(yù)后，同時(shí)早期治療也不會(huì)錯(cuò)失患者治愈的機(jī)會(huì)。然而，ADT能促使細(xì)胞逃逸細(xì)胞周期，降低對(duì)化療的敏感性。既往評(píng)估化療聯(lián)合ADT的研究并未顯示獲益，但Gravis等的這項(xiàng)研究有其獨(dú)特性，該研究應(yīng)用了可以改善去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者OS的藥物。

　　研究者認(rèn)為，疾病進(jìn)展前多西他賽有效性下降，可能部分是由于老年患者存在的合并癥導(dǎo)致了非腫瘤相關(guān)死亡，生存獲益的缺乏也可能是由于腫瘤對(duì)ADT和化療均抵抗，導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展。值得注意的是，ADT組120例（62%）患者在疾病進(jìn)展時(shí)接受了多西他賽治療，而聯(lián)合組只有54例（28%）患者再接受了多西他賽治療，是否因持續(xù)的不良反應(yīng)使醫(yī)生和患者不愿意再使用多西他賽，對(duì)此我們并不知曉。

　　該研究也有一些有趣的發(fā)現(xiàn)，特別是聯(lián)合組OS有優(yōu)于ADT組的優(yōu)勢(shì)，另外，OS的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線在隨訪36個(gè)月后開始分離，這是否意味著某些患者在早期使用多西他賽能獲得生存改善，增加隨訪時(shí)間顯然并不能闡釋該問題。幸運(yùn)的是，美國東部腫瘤協(xié)作組的平行研究（E3805研究）和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的STAMPEDE研究補(bǔ)充了數(shù)據(jù)，可能可以解釋該問題。如果有部分患者能從早期化療聯(lián)合激素治療中獲益，應(yīng)鑒定出對(duì)如此強(qiáng)烈治療最有可能的受益人群，識(shí)別的因素可能是臨床因素（如較少的合并癥）或者生物學(xué)因素。因此，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)應(yīng)包括合并癥信息，并建立豐富的生物學(xué)標(biāo)本數(shù)據(jù)庫，不斷提供必需的細(xì)節(jié)，以指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療。

　　在轉(zhuǎn)移性前列腺癌眾多治療方法中，該研究標(biāo)志著新時(shí)代的曙光。在去勢(shì)抵抗性前列腺癌真正有效的治療手段出爐之前，對(duì)初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的研究是有限的?？赡艿闹委熓侄伟▎渭儾G酮抑制或聯(lián)合雄激素剝奪治療，或者化療，抑或是低潛能的雙膦酸鹽治療?，F(xiàn)在和未來關(guān)于初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的臨床試驗(yàn)應(yīng)嘗試已知的可改善CRPC患者生存的藥物，如免疫治療、新一代激素治療、放療和化療，這些方法與ADT的聯(lián)合將會(huì)比單純ADT治療的療效更好。

　　總之，該研究顯示出化療在初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者開始ADT治療時(shí)并沒有實(shí)際的意義。

　　尚無證據(jù)表明化療可提前進(jìn)行

　　北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科 周利群

　　轉(zhuǎn)移性前列腺癌最終都會(huì)從去勢(shì)敏感轉(zhuǎn)化為去勢(shì)抵抗，并導(dǎo)致患者死亡。多西他賽聯(lián)合潑尼松是唯一經(jīng)臨床證實(shí)可改善CRPC患者OS的方法,也正是基于此，此種聯(lián)合用藥被大家認(rèn)可由二線內(nèi)分泌治療后用藥提前至二線內(nèi)分泌治療前。基于早期化療有可能改善非去勢(shì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌總體預(yù)后的想法，研究者設(shè)計(jì)了該項(xiàng)試驗(yàn)。

　　雖然與單獨(dú)ADT治療相比，聯(lián)合化療可顯著改善患者的bPFS、cPFS及治療6個(gè)月內(nèi)前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展率，卻并不能顯著改善患者OS。雖然化療存在一定副作用，對(duì)患者生活質(zhì)量有一定損害，但在治療12個(gè)月后，兩組間生活質(zhì)量評(píng)分無顯著差異。

　　該文存在如下不足之處：①非雙盲設(shè)計(jì)；②實(shí)驗(yàn)前對(duì)單獨(dú)ADT治療組OS期預(yù)估過低，從而使總患者數(shù)相對(duì)較少，降低了發(fā)現(xiàn)兩組間較小療效差別的能力。依據(jù)該研究結(jié)果，多西他賽化療不宜聯(lián)合一線ADT治療非去勢(shì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將化療提前至去勢(shì)敏感性前列腺癌期進(jìn)行。我們尚需更大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照性研究以進(jìn)一步明確化療是否可作為非去勢(shì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療。