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    近日在廣州召開的第三屆亞太地區(qū)腫瘤介入治療學(xué)術(shù)大會上，我國著名介入治療專家、原衛(wèi)計委（現(xiàn)國家衛(wèi)計委）肝癌診療規(guī)范化專家組副組長、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科滕皋軍教授以“肝癌合并門靜脈癌栓的處理”為題目作了主題報告，并向國內(nèi)外同行展示了我國在門靜脈癌栓治療的重大突破：粒子支架系統(tǒng)治療門靜脈癌栓，引起了國內(nèi)外專家廣泛的關(guān)注。

    據(jù)介紹，門靜脈是肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的首發(fā)部位，門靜脈癌栓也是肝癌患者進(jìn)入晚期的重要指標(biāo)，如果能對門靜脈癌栓進(jìn)行積極有效的治療，不僅可以延長患者的生 成時間，甚至可以使部分患者從晚期逆轉(zhuǎn)回中期，獲得更多的治療手段。然而，長期以來一直缺乏有效的治療手段。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科專家滕皋 軍、郭金和課題組與南京微創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備公司合作，自2005年以來陸續(xù)研發(fā)了食管放射性粒子支架和膽管放射學(xué)粒子支架系統(tǒng)，并廣泛地應(yīng)用于臨床，以食管粒子 支架為主要成果榮獲了2011年度國家科技進(jìn)步二等獎，而膽管粒子支架系統(tǒng)已在膽管惡性梗阻治療方面顯示了優(yōu)異的臨床療效，該主要成果在肝病權(quán)威期刊發(fā)表 的當(dāng)天，路透社《癌癥進(jìn)展》欄目對此作了長篇報道。門靜脈粒子支架系統(tǒng)就是在上述基礎(chǔ)上研發(fā)成功的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的專門用于門靜脈癌栓治療的新產(chǎn)品和新 技術(shù)。自2012年以來，中大醫(yī)院介入與血管外科已應(yīng)用該技術(shù)治療門靜脈癌栓十余例，均獲得了門靜脈長期通暢并使患者長期生存的滿意效果。

    肝癌合并門靜脈癌栓相關(guān)知識鏈接：

    肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，病死率很高，而門靜脈癌栓的出現(xiàn)表明肝癌已近中晚期，預(yù)后很差。隨著對門靜脈癌栓認(rèn)識的深入和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，肝癌伴門靜 脈癌栓患者臨床療效有了較大幅度的提高。本文就近年來臨床常用的手術(shù)治療，肝動脈、門靜脈置泵術(shù)，肝動脈栓塞化療，肝動脈、門靜脈雙插管灌注栓塞化療術(shù)， 癌栓內(nèi)無水酒精注射，門脈血管支架放置，超聲消融術(shù)，放射療法等治療方法的進(jìn)展及療效等作一闡述。

    肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，在我國是居于第二位的癌癥***。由于肝癌起病隱匿，生長迅速，發(fā)現(xiàn)時往往已近晚期，且其中有相當(dāng)比例的患者伴有肝細(xì)胞癌侵及門靜脈主干或第一級分支形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombi,PVTT），常被認(rèn)為不宜行手術(shù)治療，既往對其多采用消極的方法或放棄治療，大多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)死亡，同時，PVTT也是引起患者門靜脈高壓、肝功能惡化、肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)，進(jìn)而影響療效及預(yù)后的主要因素。近年來國內(nèi)外學(xué)者在治療方法上進(jìn)行了積極的探索，取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)簡述如下。

    1  手術(shù)治療

    積極的外科治療能夠延長患者生存期和提高生存質(zhì)量。主要方法是在切除HCC的同時，經(jīng)肝切除斷面的門靜脈斷端取癌栓或直接切開有癌栓的門靜脈進(jìn)行取栓，術(shù)后輔以動脈栓塞化療、生物治療等積極的綜合治療。樊嘉等[1]報道，手術(shù)適應(yīng)癥為：①患者一般情況較好，無明顯心肺腎等重要臟器器質(zhì)性病變；②肝功能屬于Child?鄄Pugh A或B級；③肝癌局限在半肝，無肝臟以外的轉(zhuǎn)移；④估計切除原發(fā)灶的同時可一并切除主支癌栓或可經(jīng)門靜脈殘端或切開主干能取凈癌栓。其優(yōu)點是：①切除原發(fā)癌灶，防止癌栓繼續(xù)侵入門靜脈；②可降低門靜脈壓力，減少食管靜脈曲張破裂出血的危險；③作為術(shù)中肝癌切除時癌栓脫落進(jìn)入門靜脈的補(bǔ)救措施；④使后續(xù)治療如肝動脈栓塞化療等順利進(jìn)行，延長患者的生存期。

    Fukuda等[2]報道19例肝癌合并門靜脈癌栓或下腔靜脈癌栓患者，行手術(shù)治療不僅可以切除腫瘤，而且可以同時切除門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓，合并化療能夠有效提高患者生存期。其手術(shù)后總體存活率為48.5%.Konishi等[3]認(rèn)為，如果肝臟功能可以耐受，肝臟主瘤切除術(shù)聯(lián)合門靜脈主干癌栓清除是一有效的治療方法，能延長患者生存期，為PVTT的根治性切除、防止早期肝癌復(fù)發(fā)作了一個有益的嘗試。

    近年來PVTT的手術(shù)治療進(jìn)展大致有以下幾方面：①經(jīng)門靜脈切開取栓術(shù)；②氣囊導(dǎo)管取栓術(shù)；③靜脈搭橋術(shù)；④門靜脈切除吻合術(shù)；⑤下腔靜脈切開取癌栓。目前臨床常用的方法為行肝切除后，控制門靜脈主干，開放肝切面上門靜脈殘端，用鋏鉗或吸引器頭插入腔內(nèi)等方式將其吸出，或用導(dǎo)管插入以生理鹽水沖吸。門靜脈阻斷放松后見殘端血流噴出呈扇形，提示癌栓已被除去，縫合門靜脈殘端。術(shù)畢用B超即時檢測門靜脈主干及分支，觀察癌栓是否已完全清除趕緊。

    余業(yè)勤等[4]應(yīng)用此法，患者術(shù)后半年、1年和2年生存率為95.4%,47.0%和20.0%.但在實際操作中，應(yīng)用此方法有時難以將癌栓清除趕緊，殘留癌栓或微小栓子肝內(nèi)播散而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效并不理想。隨著認(rèn)識的逐步深入，此法現(xiàn)已不再單獨(dú)使用。

    2  肝動脈、門靜脈置泵（drug delivery system,DDS）灌注化療

    手術(shù)取栓有時很難清除趕緊，殘留癌栓或微小栓子肝內(nèi)播散可導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，在肝癌切除并門靜脈取栓術(shù)的基礎(chǔ)上附加肝動脈、門靜脈雙插管埋置皮下泵灌注化療，不但切除了肝腫瘤，清除了門靜脈癌栓，而且經(jīng)肝動脈、門靜脈雙灌注化療能有效地治療殘余癌灶、癌栓，防止殘余微小癌栓繼續(xù)肝內(nèi)播散，減少復(fù)發(fā)，從而獲得較好的近、遠(yuǎn)期療效。DDS的指征為[5]:①術(shù)中發(fā)現(xiàn)不能手術(shù)切除者；②病灶不能進(jìn)行根治性切除者；③根治性切除估計復(fù)發(fā)傾向較大者；④估計術(shù)后生存時間大于2年者。對于部分能耐受剖腹探查手術(shù)的肝癌合并門脈癌栓患者，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有廣泛播散，肝硬化嚴(yán)重，余肝體積小，估計切除術(shù)后肝功能難以代償?shù)模?也可考慮行肝動脈、門靜脈置泵術(shù)。

    目前DDS一般采用術(shù)中經(jīng)胃十二指腸動脈或胃網(wǎng)膜右靜脈插管到肝動脈或門靜脈，或直接插管到肝動脈（HAI）或門靜脈（PVI），皮下埋置儲藥器（DDS），應(yīng)用聯(lián)合化療和（或）生物治療，交替向門靜脈內(nèi)灌注多種化療藥物和細(xì)胞因子，此方法能有效地治療門靜脈癌栓，為不能切除的PVTT患者提供一種有效的治療手段。Ando等[6]等應(yīng)用低劑量順鉑和5?鄄FU對48例HCC合并PVTT的患者行經(jīng)皮下置肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）泵進(jìn)行化療。其中14例PVTT位于門靜脈第二分支，而其余34例PVTT位于門靜脈第一分支或位于門靜脈主干，通過肝動脈灌注化療，完全起反應(yīng)者及不完全反應(yīng)者分別為4人和19人（反應(yīng)率=48%）。手術(shù)后累計1,2,3和5年的存活率分別為45%,31%,25%和11%,其中位生存時間對于23個起反應(yīng)者和25個無反應(yīng)者，分別為31.6月（范圍8.3——76.9月）和5.4月（范圍1.9——29.0月），有顯著療效（P<0.001）及肝功能保護(hù)作用（P=0.021）。樊嘉等[7]根據(jù)不同的治療方法將138例肝功能處于代償期、術(shù)前估計可以手術(shù)切除的門靜脈癌栓患者分成4組：保守治療組14例、化療組41例、手術(shù)切除組19例、手術(shù)切除加化療組64例[術(shù)后行經(jīng)皮穿刺肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）或術(shù)中肝動脈置管（hepatic artery infusion,HAI）和（或）門靜脈置管（portal vein infusion,PVI）].手術(shù)切除加化療組中位生存時間13.4月，術(shù)后0.5,1,2,3年生存率分別為53.7%,37.6%,30.7%,14.0%;而保守治療組中位生存時間3.5月；化療組中位生存時間7.1月；手術(shù)切除組中位生存時間10.3月；手術(shù)切除加化療組中位生存時間明顯高于其他3組（P<0.05）。由于微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶術(shù)前已存在，且無法檢查出來，容易導(dǎo)致術(shù)后肝癌早期復(fù)發(fā)，影響療效，因此，該作者認(rèn)為在切除肝癌和摘除癌栓術(shù)后常規(guī)化療是必要的。

    3  肝動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）

    對于無法切除的肝癌病灶，肝動脈栓塞化療術(shù)被公認(rèn)為是有效的治療方法，但既往對于肝癌合并PVTT,尤其是門靜脈主干癌栓者，為避免引起肝功能不全，TACE被視為禁忌。

    近年來許多學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性肝癌主要由肝動脈供血，而門靜脈癌栓血供也主要來自于肝動脈及膽管周圍的毛細(xì)血管叢，肝動脈栓塞化療術(shù)不但能阻斷肝腫瘤的血供，同時也對PVTT起到栓塞化療作用，從而達(dá)到控制肝腫瘤、消除癌栓的目的。門靜脈癌栓往往伴有豐富的門靜脈側(cè)支循環(huán)，而且肝臟本身有防止缺血壞死的能力[8],因此原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓行TACE治療是安全的。

    Chung等[9]采用TACE治療110例肝癌合并PVTT患者，分別以碘油加阿霉素行TACE治療，結(jié)果顯示有31例患者的瘤體與癌栓完全性或部分性消失，無一例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；1,2年生存率分別為30%和18%.但也有學(xué)者[10]認(rèn)為，對伴有門靜脈分支癌栓者并不影響栓塞的進(jìn)行，而伴有門脈主干癌栓者則應(yīng)禁忌碘油的應(yīng)用，以免加速肝功能衰竭。因此行TACE時進(jìn)一步縮小栓塞范圍，減少對非肝癌組織的損傷，保護(hù)肝臟儲備功能，已成為減少并發(fā)癥、提高生存率的關(guān)鍵。即行經(jīng)肝動脈化療栓塞時，應(yīng)超選擇插管至載瘤肝段或亞段的供血動脈，進(jìn)行階段性栓塞。階段性栓塞既阻斷了肝動脈供血，同時又阻斷了腫瘤周邊的門靜脈供血，可使腫瘤本身及包膜浸潤更完全地壞死，減少了腫瘤復(fù)發(fā)的幾率。同時避免或減少了碘油抗癌藥返流至非癌肝區(qū)，對非癌肝組織損害甚微[11].Katsumori等[12]行階段性化療栓塞治療HCC合并PVTT,0.5,1,2年生存率分別為67%,44%和22%.

    TACE治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓的療效已得到廣泛的肯定，具有使腫瘤供血動脈栓塞、局部化療藥物濃度高、全身不良反應(yīng)小、可使對側(cè)肝代償性肥大等優(yōu)點。且手術(shù)病理證實TACE治療不僅能引起主瘤的壞死，也能引起門靜脈癌栓的壞死[13].但由于側(cè)支循環(huán)及門脈血供等因素，單純TACE治療效果仍欠理想，難以完全栓塞腫瘤控制癌栓，因此，有必要采取綜合治療方法以進(jìn)一步提高療效。

    4  肝動脈、門靜脈雙插管灌注栓塞化療術(shù)

    肝臟腫瘤血供90%來自于肝動脈，但在瘤體的邊緣，亦有門靜脈供給，PVTT亦為門靜脈與肝動脈雙重供血。因此，對肝臟腫瘤及PVTT行肝動脈與門靜脈聯(lián)合栓塞治療，既可阻斷肝臟腫瘤與PVTT的雙重血供，又可使腫瘤組織及PVTT充分暴露于高濃度的抗癌藥物中，達(dá)到控制腫瘤消除癌栓的目的。目前肝動脈、門靜脈雙插管灌注栓塞化療方法大體有兩種：一是采用開腹手術(shù)行肝動脈、門靜脈雙插管，皮下埋置注藥泵化療；二是在肝動脈栓塞化療術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺選擇性門靜脈栓塞化療。

    王軒等[14]對38例肝癌合并PVTT患者在行肝動脈栓塞化療術(shù)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用B超引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝選擇性門靜脈化療栓塞術(shù)，門靜脈癌栓消失和縮小率為68.4%,腫瘤縮小率為76.3%;1年，3年生存率分別為73.7%,18.4%,遠(yuǎn)比單純肝動脈栓塞化療術(shù)治療組高，認(rèn)為雙灌注栓塞化療是治療肝癌合并PVTT的有效方法，優(yōu)于單純肝動脈栓塞化療術(shù)。屈國林等[15]對47例肝內(nèi)單個或2個以上病灶并均有門靜脈癌栓者，對肝內(nèi)腫瘤和門靜脈癌栓進(jìn)行TACE及經(jīng)脾動脈間接門靜脈化療灌注治療。結(jié)果顯示聯(lián)合組患者6,12,24,36月的總生存率分別為98.9%,84.3%,46.7%和4.2%,顯著高于單純化療藥物灌注組（P<0.01）；與無門靜脈癌栓組患者的總生存率相近（P>0.05）。

    5  癌栓內(nèi)無水酒精注射（percutaneous ethanol injection,PEI）

    經(jīng)皮直接穿刺PVTT行PEI術(shù)，使無水酒精彌散入腫瘤細(xì)胞，引起非選擇性蛋白變性、細(xì)胞脫水，導(dǎo)致凝固性壞死；同時引起纖維化和小血管血栓形成，也促進(jìn)了腫瘤的壞死。鄭樹森等[16]認(rèn)為PEI對于小肝癌的療效近于手術(shù)切除，5年生存率大于90%;對于大肝癌， 可先行TACE,在TACE間隙期進(jìn)行反復(fù)多次的PEI 治療。PEI需B超引導(dǎo)下進(jìn)行，采用細(xì)針穿刺技術(shù)多無并發(fā)癥，同時可進(jìn)行活檢，以觀察PEI療效。

    林禮務(wù)等[17]用此法治療18例PVTT患者，38.9%的癌栓消失，44.4%縮小或停止發(fā)展，另有16.7%無效，認(rèn)為只要不是彌散或填滿型或嚴(yán)重肝硬化伴嚴(yán)重門靜脈高壓至門靜脈高度曲張的，均可在超聲引導(dǎo)下行PEI治療。Chan等[18]對1例術(shù)后殘余肝癌合并PVTT的患者采取肝實質(zhì)部分經(jīng)肝動脈栓塞治療及門脈癌栓的無水酒精注射治療，隨訪18月后未見腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象。Yantamoto等[19]報道50例HCC伴PVTT的患者，先采用常規(guī)TACE 治療后1——2周，再以B超為導(dǎo)向，直接經(jīng)皮肝穿刺癌栓，并于癌栓內(nèi)注射無水乙醇。結(jié)果顯示，穿刺的準(zhǔn)確度為100%,無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，癌栓部分/完全性壞死率達(dá)90%,狹窄與閉塞的門靜脈于術(shù)后再通，1,2,3年的生存率分別92.5%,57.5%和20%.

    PEI是目前常用治療PVTT手段之一，有一定療效，但其主要副作用是較明顯的疼痛。因此，掌握穿刺要點與必要的止痛是該技術(shù)的關(guān)鍵，且當(dāng)部分門靜脈已為癌栓填滿或肝內(nèi)出現(xiàn)多個病灶時，臨床常見穿刺注射的酒精不易在癌栓內(nèi)儲留起到持久的藥物作用，所以該法的適用面較窄，多用于術(shù)后的輔助治療。

    6  門脈血管支架放置

    位于門靜脈主干的PVTT尤其對于充滿型的PVTT,患者可表現(xiàn)急性肝門靜脈高壓、急性消化道大出血，甚至引起頑固性腹水，導(dǎo)致肝功能衰竭。此時行門靜脈梗阻段支架置放，可降低門脈壓。有學(xué)者認(rèn)為門脈血管支架放置可以重建門脈血流，改善門脈高壓，延長患者生存期，是一個相對安全、可行及有效的治療方法[20].Yamakado等[20]對21例合并PVTT的患者實施支架置放術(shù)，全部成功。門靜脈壓力迅速由（25.3±7.4）mmHg降至（22.4±6.6）mmHg（P<0.01），上消化道出血和腹水癥狀得到明顯改善。除1例患者因穿刺門靜脈出現(xiàn)肝動脈假性動脈瘤外，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。支架平均開通時間為12.4月。15例術(shù)后進(jìn)行TACE,0.5,1,2年生存率分別為64.2%,29.2%和29.2%.

    7  超聲消融術(shù)

    超聲消融術(shù)（ ultrasonic disruption）是利用低頻高強(qiáng)度超聲波作用于癌細(xì)胞，能引起顯著的細(xì)胞生物效應(yīng)，如改變細(xì)胞膜的通透性，引起細(xì)胞形態(tài)和功能變化，DNA斷裂、染色體畸變、細(xì)胞融解等[21-22].程樹群等[23]建立兔異種門靜脈癌栓模型，探索超聲消融術(shù)治療肝癌門靜脈癌栓的可行性。結(jié)果消融前后，門靜脈通暢度由0恢復(fù)到100%,門靜脈壓力由23.2 cmH2O降至14.3 cmH2O.兔存活時間由1.8 h延至8.0 h.體外實驗發(fā)現(xiàn)超聲消融可殺死大部分癌細(xì)胞。程樹群等[24]利用體外超聲消融Walker?鄄256癌細(xì)胞后， 電鏡觀察發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞器紊亂不清、核染色質(zhì)碎裂，提示細(xì)胞已受到嚴(yán)重的損傷。流式細(xì)胞儀檢查發(fā)現(xiàn)，隨著超聲劑量的增大，細(xì)胞S期下降，G2+M期增加，提示細(xì)胞合成抑制，放射敏感性增加。但為了排除超聲消融術(shù)后癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，以徹底殺死癌細(xì)胞，還須配合其他治療（如化學(xué)藥物治療、放射治療或免疫治療）來達(dá)到理想的療效[23].

    8  放射療法

    門靜脈主干充滿癌栓的肝癌若不能手術(shù)切除，多不適合行TACE治療[25],采用放射治療可取得一定的療效。曾昭沖等[26]對11例不能手術(shù)的肝癌合并門靜脈主支癌栓或下腔靜脈癌栓患者行放射治療，總放射劑量40——60 Gy,結(jié)果5例（45%）癌栓完全消失，中位生存期12月，1年生存率55%.近年來有學(xué)者對門靜脈癌栓進(jìn)行分次立體定向三維適行放射治療，其聯(lián)合TACE治療PVTT取得了較好的療效。

    Yamada等[27]采用以PVTT為靶區(qū)進(jìn)行三維適形放療（總劑量60 Gy）聯(lián)合TACE 治療19例HCC合并PVTT患者，客觀有效率為57.9%;1,2年生存率分別為40.6%和10.2%,中位生存期7.0月，PVTT均有不同程度的縮小。Huang等[28]對41例不能手術(shù)切除的HCC合并PVTT患者行TACE加PVT部位放射治療，對所有患者而言，其中位生存時間均為從開始照射起10月；而對于放療完全起反應(yīng)者，其中位生存時間17月；不完全者中位生存時間8月；而無反應(yīng)者，中位生存時間則僅為4月，而多中心分析也表明，PVTT對放療的反應(yīng)者其生存期明顯提高（P=0.001）。

    綜上所述，HCC合并PVTT患者的治療是臨床上的一個難點。PVTT亦是導(dǎo)致肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和影響患者生存的最重要的因素。縱觀PVTT患者的總體預(yù)后，目前仍處于較低水平，無法手術(shù)治療的患者，其3年生存率幾乎為0.手術(shù)后輔以各種綜合治療的門靜脈主干PVTT患者，3,5年生存率僅為20%,0[29].因此，肝癌合并PVTT的治療應(yīng)采取積極的綜合治療原則，加之新的治療方法如生物治療、基因治療的應(yīng)用，希望能夠進(jìn)一步提高肝癌合并PVTT的療效，延長患者的生存期。