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    1 幽門螺桿菌概述

    1983年Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacterpylori,幽門螺桿菌）是慢性胃炎和消化性潰瘍的重要致病因子之一，根除幽門螺桿菌既能提高其治愈率又能防止復(fù)發(fā)，故幽門螺桿菌已成為當(dāng)前防止慢性胃病的重要舉措和研究熱點(diǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用鉍劑或抗生素，幽門螺桿菌的根除率為20%左右，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法幽門螺桿菌的根除率達(dá)80——90%,但存在藥物價(jià)格貴、副作用大、依從性差及一定耐藥性等問題。中藥具有副作用小，耐藥性少及不會(huì)引起腸道菌群失調(diào)等特點(diǎn)，顯示出中醫(yī)藥在幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃病治療中的優(yōu)勢(shì)。故從中西醫(yī)結(jié)合角度尋求高效、低毒、價(jià)廉的抗幽門螺桿菌療法，特別是挖掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)，開發(fā)新型抗幽門螺桿菌藥物研究是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

    2 幽門螺桿菌感染與上消化道疾病的關(guān)系

    通過近年的大量研究，已經(jīng)基本確定幽門螺桿菌與消化道的四種疾病密切相關(guān)：①慢性胃炎；②消化性潰瘍；③胃粘膜相關(guān)性淋巴組織惡性淋巴瘤（MALT淋巴瘤）；④胃癌。業(yè)已證實(shí)幽門螺桿菌是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要致病因子，并且是胃癌與胃淋巴瘤的誘發(fā)因素之一，目前對(duì)幽門螺桿菌與功能性消化不良、胃息肉的關(guān)系尚無(wú)肯定意見。幽門螺桿菌感染結(jié)局的臨床多樣性不僅與幽門螺桿菌菌株類型有關(guān)，而且宿主因素對(duì)幽門螺桿菌感染所致的臨床結(jié)局也起關(guān)鍵性作用，其中宿主促炎性IL-1基因型在決定幽門螺桿菌感染后的功能性反應(yīng)、胃炎類型以及最終發(fā)展到胃癌的過程中均起著重要作用。

    2.1MALT淋巴瘤正常胃粘膜僅含少量淋巴細(xì)胞。但在感染幽門螺桿菌后，胃粘膜淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并可發(fā)生淋巴濾泡；其數(shù)目與胃炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，胃炎越重，腸化越重，淋巴濾泡越多。獲得性粘膜相關(guān)性淋巴樣組織增生（MALT）為淋巴瘤的發(fā)生提供了組織學(xué)背景。部分幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎患者在MALT基礎(chǔ)上可發(fā)生淋巴細(xì)胞的克隆生長(zhǎng)形成MALT淋巴瘤，以B淋巴細(xì)胞為主?？煞譃榈投葠盒訠淋巴瘤和高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，后者可伴有或不伴有低度惡性成分的B淋巴細(xì)胞。幽門螺桿菌毒素和菌體產(chǎn)物**胃粘膜中的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子**B細(xì)胞增殖，形成淋巴濾泡，這是幽門螺桿菌誘致胃MALT淋巴瘤發(fā)生的可能機(jī)制。據(jù)歐陽(yáng)欽等報(bào)告，MALT淋巴瘤幽門螺桿菌感染陽(yáng)性率達(dá)83.9%.根除幽門螺桿菌后不僅淋巴濾泡可消退，胃原發(fā)性B細(xì)胞MALT淋巴瘤也可消退。臨床上根據(jù)對(duì)幽門螺桿菌根除的療效反應(yīng)，將MALT淋巴瘤分為三型：A型：根除幽門螺桿菌后淋巴瘤完全緩解；B型：在幽門螺桿菌根除治療后部分緩解，為幽門螺桿菌抗原相關(guān)腫物；C型：對(duì)根除幽門螺桿菌無(wú)反應(yīng)，應(yīng)手術(shù)治療，為幽門螺桿菌無(wú)關(guān)腫物。與消化性潰瘍和胃癌不同，胃MALT淋巴瘤的發(fā)生與幽門螺桿菌菌株的毒力無(wú)關(guān)；任何幽門螺桿菌菌株均可**胃粘膜產(chǎn)生MALT淋巴瘤。另外，自身免疫機(jī)制也可能參與其發(fā)病過程。胃MALT淋巴瘤患者主要表現(xiàn)為慢性胃炎的癥狀，明確診斷需內(nèi)鏡檢查和活檢組織學(xué)。

    2.2 胃癌1994年世界衛(wèi)生組織將幽門螺桿菌列為I類致癌原。1998年日本學(xué)者Watanabe等首次報(bào)導(dǎo)了單獨(dú)用幽門螺桿菌長(zhǎng)期感染蒙古沙土鼠能成功地誘發(fā)出胃腺癌。這是幽門螺桿菌研究史上的重大事件，但尚需重復(fù)驗(yàn)證加以證實(shí)。胃腸病學(xué)界對(duì)幽門螺桿菌與胃癌關(guān)系仍有相當(dāng)質(zhì)疑，胃癌專家組會(huì)議（Seville,1999年12月5日）一致的觀點(diǎn)是：有充分證據(jù)表明幽門螺桿菌是胃癌的一個(gè)主要原因，如果幽門螺桿菌被根除，胃癌的相對(duì)危險(xiǎn)性將顯著減低。我國(guó)自然人群流行病學(xué)調(diào)查中，對(duì)幽門螺桿菌感染陽(yáng)性者給予的干預(yù)試驗(yàn)提示，幽門螺桿菌被根除后胃癌的相對(duì)危險(xiǎn)性將顯著減低。

    2.3 功能性消化不良功能性消化不良（FD）的病因及發(fā)病機(jī)制未明，目前認(rèn)為是多種因素引起的臨床綜合征。自幽門螺桿菌發(fā)現(xiàn)已來，幽門螺桿菌與FD的關(guān)系便受到關(guān)注，因?yàn)镕D患者中有30%——60%有幽門螺桿菌感染及由此而引起的慢性活動(dòng)性胃炎。然而大量的研究卻一直未能為兩者的關(guān)系提供明確的證據(jù)：（1）不少調(diào)查表明，在FD患者中幽門螺桿菌的檢出率并不明顯高于普通人群或相匹配的無(wú)癥狀受檢者；（2）未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與FD某些特定的癥狀相關(guān)；（3）部分幽門螺桿菌感染的FD患者胃泌素**的胃酸分泌增高，但未有充分證據(jù)證明幽門螺桿菌感染影響胃動(dòng)力及胃感知；（4）有關(guān)根除幽門螺桿菌對(duì)FD癥狀影響的研究結(jié)果相當(dāng)混亂。2003年桐城會(huì)議新的共識(shí)意見中雖已將部分幽門螺桿菌感染陽(yáng)性的FD列入幽門螺桿菌感染治療指征，但對(duì)這類患者是否應(yīng)給予幽門螺桿菌根除治療，至今仍然存在爭(zhēng)議。

    2.4 胃息肉幽門螺桿菌相關(guān)性胃十二指腸疾病的基礎(chǔ)病變是幽門螺桿菌引起的胃粘膜慢性炎癥。胃息肉在組織病理學(xué)上有多種，最常見的是增生**肉，其也是在胃粘膜慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生。胃增生**肉患者血清幽門螺桿菌抗體陽(yáng)性率較高，這可作為幽門螺桿菌與胃息肉發(fā)生具有相關(guān)性的推論依據(jù)。目前，已有多位研究者表明，清除幽門螺桿菌可以使息肉消退。Veereman等最早于1990年報(bào)告了2例有3年胃息肉病史的病例，胃粘膜活檢發(fā)現(xiàn)伴有持續(xù)的幽門螺桿菌感染和胃粘膜的活動(dòng)性炎癥，經(jīng)抗酸和抗菌治療，1例息肉完全消失。1998年Ohkusa等對(duì)35例伴有幽門螺桿菌感染的胃增生**肉患者（胃息肉直徑至少大于3mm）進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明17例行正規(guī)的抗幽門螺桿菌治療病例，有12例在治療第3——15個(gè)月，胃息肉完全消失，且80%病例幽門螺桿菌完全清除。而對(duì)照的病例則無(wú)1例出現(xiàn)胃息肉的消退。1999年Ljubicic等對(duì)6700例胃鏡活檢病例中發(fā)現(xiàn)的21例胃增生**肉病例進(jìn)行了抗菌治療，結(jié)果表明16例幽門螺桿菌感染陽(yáng)性的病例，有7例胃息肉完全消失。上述研究進(jìn)一步提示了幽門螺桿菌感染與胃增生**肉的發(fā)生密切相關(guān)，但目前對(duì)幽門螺桿菌感染與胃息肉發(fā)生的相關(guān)性尚無(wú)定論。

    3 幽門螺桿菌感染的檢測(cè)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

    3.1 幽門螺桿菌感染的檢測(cè)檢測(cè)幽門螺桿菌主要包括形態(tài)學(xué)、生化、分子生物學(xué)檢測(cè)方法。主要方法有幽門螺桿菌培養(yǎng)、尿素酶試驗(yàn)（快速尿素酶試驗(yàn)、13C-尿素呼氣試驗(yàn)、14C-尿素呼氣試驗(yàn)）、涂片革蘭染色、組織切片多種染色、幽門螺桿菌抗體ELISA檢測(cè)和免疫印跡法檢測(cè)、幽門螺桿菌特異基因的PCR診斷等方法。近年研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌可隨糞便排出，從而使一種新的檢測(cè)糞便幽門螺桿菌抗原為基礎(chǔ)的非侵人性診斷試驗(yàn)成為可能。目前檢測(cè)糞便幽門螺桿菌抗原的酶免疫試驗(yàn)已開始應(yīng)用于臨床。這是幽門螺桿菌檢測(cè)方法中最引人注目的進(jìn)展。此方法具有快速、簡(jiǎn)便、標(biāo)本易收集及敏感性特異性高等優(yōu)點(diǎn)。另外，尿液抗幽門螺桿菌IgG的檢測(cè)也是近年來開發(fā)的新方法。

    3.2 幽門螺桿菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)2003年安徽桐城會(huì)議經(jīng)專家討論形成了我國(guó)新的有關(guān)幽門螺桿菌感染的共識(shí)意見，其中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：表1中任一項(xiàng)現(xiàn)癥感染診斷方法陽(yáng)性即可診斷為幽門螺桿菌陽(yáng)性，一般在檢查胃鏡時(shí)常用組織學(xué)檢查或RUT,不查胃鏡時(shí)采用UBT;科研診斷標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性或其他任意兩項(xiàng)陽(yáng)性?？焖倌蛩孛冈囼?yàn)和尿素呼氣試驗(yàn)兩者均為尿素酶依賴性試驗(yàn)，意義相近，僅作為一項(xiàng)檢測(cè)方法的指標(biāo)應(yīng)用。血清學(xué)檢查單獨(dú)可用于大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。

    4 幽門螺桿菌感染的中西醫(yī)治療

    4.1 幽門螺桿菌感染的西醫(yī)治療幽門螺桿菌感染后具有臨床結(jié)局多樣性，這與幽門螺桿菌因素、宿主因素和環(huán)境因素三方面相關(guān)。其中幽門螺桿菌因素極為重要，不同菌株產(chǎn)生不同的毒力因子，因而可能造成不同的臨床表現(xiàn)。不是所有幽門螺桿菌菌株都是產(chǎn)毒株，只有50%——60%的幽門螺桿菌菌株具有空泡毒素活性。故而哪些人需要接受幽門螺桿菌根除治療顯得至關(guān)重要，2003年桐城會(huì)議全國(guó)幽門螺桿菌專家已初步達(dá)成共識(shí)[1],關(guān)于幽門螺桿菌感染治療的適應(yīng)癥，按3個(gè)等級(jí)處理。1.必須治療：①消化性潰瘍??；②胃炎伴明顯異常者（指合并糜爛，中-重度萎縮，中-重度腸化生，輕-中度不典型增生）；③低度惡性MALT淋巴瘤；④早期胃癌術(shù)后。2.支持治療：①計(jì)劃長(zhǎng)期使用NSAID者；②部分功能性消化不良（FD）；③胃食管反流?。℅ERD）；④有胃癌家族史。3.不明確：①個(gè)人強(qiáng)烈要求治療者；②胃腸道外疾病。盡管在新的共識(shí)意見中已將FD、GERD及NSAID使用者列入幽門螺桿菌感染治療指征，但對(duì)這三類患者是否應(yīng)給予幽門螺桿菌根除治療，至今仍然存在爭(zhēng)議。

    幽門螺桿菌根除治療的理想方案應(yīng)是：聯(lián)合用藥、療程短至7——10天、幽門螺桿菌根除率≥90%,不易產(chǎn)生耐藥性，費(fèi)用低廉，效果持久，不易復(fù)發(fā)?，F(xiàn)主要采用⑴PPI+兩種抗生素：①PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素0.25+阿莫西林1.0,bid×1W;②PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林1.0+甲硝唑0.4,bid×1W;③PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素0.25+甲硝唑0.4,bid×1W.⑵含鉍劑的低劑量三聯(lián)療法：①鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+四環(huán)素0.5+甲硝唑0.4,bid×2W;②鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林0.5+甲硝唑0.4,bid×2W.抗生素加H2受體拮抗劑或泵阻滯劑不僅利于潰瘍愈合，更主要使胃液pH升高后能使抗生素增加抗菌活性。而后者藥費(fèi)廉價(jià)，根除率略低于前者。當(dāng)三聯(lián)療法失敗時(shí)則可采用四聯(lián)療法：PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+含鉍三聯(lián)，bid×1W.從一定程度講，目前尚無(wú)一個(gè)特別理想而且符合我國(guó)國(guó)情的方案?？傊?，關(guān)于幽門螺桿菌感染的治療還面臨著許多問題，如不嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，隨意使用或長(zhǎng)期使用抗生素，造成菌群失調(diào)和耐藥菌株的增加，還使不必接受幽門螺桿菌治療的病人增加額外費(fèi)用。

    4.2 中醫(yī)藥治療幽門螺桿菌感染近年來中醫(yī)界已篩選出一些具有殺滅或抑制幽門螺桿菌的中草藥及組方。單味藥方面，黃連、黃苓、大黃、地榆、連翹、大蒜浸液、木棉素、烏藥、歸尾、丹參、黃柏、高良姜、干姜、北秦皮、甘草、廣木香、桂枝、烏梅、三七、五味子、白頭翁、澤蘭、白花蛇舌草、葛根、桑葉、仙鶴草、敗醬草、當(dāng)歸、元胡、赤芍、玫瑰花、山楂、蒲公英、厚樸、檳榔、馬鞭草、鹿銜草、旋復(fù)花、銀花、旱蓮草、石榴皮、生地、白芨、地丁、石斛、黨參等均有不同程度的抗幽門螺桿菌作用。其中一些具有高度抑菌作用，但各家報(bào)道不相一致。中藥復(fù)方對(duì)幽門螺桿菌有抑殺作用，且有組方靈活，隨癥加減的特點(diǎn)。

    4.3 中西醫(yī)結(jié)合抗幽門螺桿菌感染中醫(yī)藥采用辨證論治的方法對(duì)殺滅或抑制幽門螺桿菌取得了較好的效果。但實(shí)驗(yàn)研究證明，單純中藥治療HP根除率并不理想，在辨證論治的基礎(chǔ)上中西藥合用對(duì)延緩西藥耐藥性的產(chǎn)生、降低毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生率，防止其復(fù)發(fā)收到了滿意的效果[29-34].但在中西醫(yī)結(jié)合方面，顯示了中藥能協(xié)助提高西藥清除HP的優(yōu)勢(shì)，仍存在不少問題，臨床辨證分型、服藥療程，診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，很多報(bào)告未能觀察HP長(zhǎng)期追蹤效果。因此尋求新的、符合HP感染性胃病的有效療法仍是今后研究的重大課題。

    5 研究展望

    盡管抗幽門螺桿菌中藥具有副作用小、依從性好、價(jià)格低廉、療效好（幽門螺桿菌的根除率達(dá)40%-80%）等優(yōu)點(diǎn)，但與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比，還有相當(dāng)?shù)牟罹?。為了提高中藥抗幽門螺桿菌的療效，亟待發(fā)掘出新的更特效的方藥。

    目前中醫(yī)藥治療本病多限于臨床觀察，加強(qiáng)中醫(yī)藥治療本病的機(jī)理研究，建立幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃病動(dòng)物模型，進(jìn)行更深層次的研究已勢(shì)在必行。如果能建立動(dòng)物模型，運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段進(jìn)一步研究中醫(yī)藥的作用機(jī)理和評(píng)定療效，進(jìn)行藥理研究，篩選出有效的中藥單方或復(fù)方，應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)臨床，同時(shí)根據(jù)臨床效果反饋指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究的方向，中醫(yī)藥治療幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃病將會(huì)有美好的前景。

    張萬(wàn)岱 姚永莉    南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州510515）