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    “車王”舒馬赫滑雪意外導(dǎo)致長(zhǎng)期昏迷，使“植物人”再次成為話題。隨著交通事故及其他各種意外腦損傷的增加，我國(guó)每年新增嚴(yán)重意識(shí)障礙患者超過(guò)10萬(wàn)人，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但該疾病目前無(wú)有效預(yù)測(cè)及治療手段，是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)難題之一。近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像及電生理學(xué)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)部分意識(shí)障礙患者存在不易被常規(guī)方法發(fā)現(xiàn)的意識(shí)活動(dòng)，帶動(dòng)了對(duì)意識(shí)障礙治療的研究。促進(jìn)意識(shí)障礙患者意識(shí)恢復(fù)的藥物研究近年來(lái)已取得一些進(jìn)展，這有助于規(guī)范和改進(jìn)目前的藥物治療方法。

    定義變遷及分型細(xì)化

    1972 年，Jennett 將各種原因?qū)е履X損傷的患者出現(xiàn)覺(jué)醒而未清醒的狀態(tài)定義為持續(xù)性植物狀態(tài)（PVS）。1994 年， 美 國(guó) PVS多學(xué)科研究組定義：患者完全喪失對(duì)自身和周邊環(huán)境的認(rèn)知、喪失語(yǔ)言理解和表達(dá)能力、二便失禁、有睡眠-覺(jué)醒周期、下丘腦及腦干自主神經(jīng)功能完全或部分保留，這種狀態(tài)持續(xù)1個(gè)月以上可診斷為持續(xù)性植物狀態(tài)。2002年，Giacino將具有間斷但明確意識(shí)行為的患者從PVS中分離出來(lái)，定義為微意識(shí)狀態(tài)（MCS）。目前將PVS和MCS統(tǒng)稱為意識(shí)障礙。根據(jù)意識(shí)障礙患者損傷特點(diǎn)，分為彌漫性及多灶性損害，但病理生理原因仍不明確。

    常用治療藥物作用機(jī)制

    大腦正常情況下經(jīng)需氧途徑合成單胺類遞質(zhì)。多巴胺對(duì)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、記憶、情緒調(diào)節(jié)十分重要；去甲腎上腺素對(duì)覺(jué)醒起重要作用；5-羥色胺在調(diào)節(jié)焦慮、抑郁情緒上發(fā)揮作用。意識(shí)障礙患者的這些單胺類遞質(zhì)功能受損，可能與遞質(zhì)耗竭或遞質(zhì)作用區(qū)域受抑制有關(guān)。意識(shí)障礙 后期遞質(zhì)水平獲得部分復(fù)原，但在一些重要區(qū)域仍處于抑制狀態(tài)而導(dǎo)致意識(shí)無(wú)法恢復(fù)，外源性補(bǔ)充相關(guān)遞質(zhì)或終止其異常代謝將有所幫助。

    意識(shí)障礙治療藥物研究主要依據(jù)兩個(gè)主要神經(jīng)遞質(zhì)軸：氨基酸軸（谷氨酸和 γ- 氨基丁酸）和單胺酸軸（多巴胺 / 腎上腺素和5- 羥色胺）。腦損傷早期產(chǎn)生大量興奮性氨基酸（谷氨酸），同時(shí)為減少氧耗，抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ- 氨基丁酸分泌使大腦工作處于抑制狀態(tài)，導(dǎo)致意識(shí)出現(xiàn)障礙。腦損傷后期，谷氨酸在缺氧及低葡萄糖的情況下逐漸停止產(chǎn)生，γ- 氨基丁酸在缺氧及谷氨酸原料匱乏時(shí)也終將耗盡。為應(yīng)對(duì)低氧 / 能供，大腦需維持低水平代謝，γ- 氨基丁酸受體呈現(xiàn)超敏感狀態(tài)，使低水平的 γ-氨基丁酸即可維持腦的低活動(dòng)水平，這一狀態(tài)稱為神經(jīng)休眠，在意識(shí)障礙 患者中非常多見(jiàn)。

    常用藥物有幾類（圖 1）。
 

    唑吡坦  唑吡坦是咪唑吡啶類催眠劑，在正常水平時(shí)可增強(qiáng) γ-氨基丁酸的作用，對(duì)腦損傷后的休眠狀態(tài)有喚醒作用。腦損傷后，γ- 氨基丁酸受體結(jié)構(gòu)變化致使細(xì)胞代謝離子傳導(dǎo)停止、細(xì)胞功能喪失。而唑吡坦高選擇性結(jié)合受體后會(huì)通過(guò)磷酸化過(guò)程迅速改變異常受體結(jié)構(gòu)，終止異常代謝，使腦細(xì)胞復(fù)蘇。

    實(shí)踐已證實(shí)唑吡坦對(duì)腦血流灌注及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性有影響，臨床癥狀的改善可由客觀量表評(píng)估。其特點(diǎn)為起效時(shí)間快速，可在口服后30 min起效。部分患者服用唑吡坦 5——10 mg后可出現(xiàn) 3——4 h的意識(shí)好轉(zhuǎn)或認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能改善，每日給藥可重復(fù)這種效果。另一方面，一些研究結(jié)果顯示，唑吡坦的作用并非普遍有效，治療效果與個(gè)體敏感程度有關(guān)，而與劑量關(guān)系不明確。

    巴氯芬  巴氯芬是 γ- 氨基丁酸類似物，巴氯芬泵長(zhǎng)期鞘內(nèi)給藥可解決血腦屏障問(wèn)題，用于治療肌張力障礙、中樞性疼痛或強(qiáng)直等。意識(shí)障礙 患者多伴嚴(yán)重去皮層強(qiáng)直，巴氯芬泵治療對(duì)意識(shí)障礙的改善引起了廣泛重視。其機(jī)制與脊髓 γ- 氨基丁酸神經(jīng)元系統(tǒng)有關(guān)但仍不明確。已有一些證據(jù)表明，巴氯芬泵能使 意識(shí)障礙 患者意識(shí)狀態(tài)呈穩(wěn)定、不同程度的提高，特別是腦外傷患者。低意識(shí)水平伴早期嚴(yán)重而持續(xù)的自主神經(jīng)、肌張力障礙者預(yù)后較差。

    金剛烷胺  金剛烷胺是間接多巴胺受體激動(dòng)劑，可改善帕金森病患者的癥狀。對(duì) 意識(shí)障礙 的促醒機(jī)制為增強(qiáng)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)依賴的黑質(zhì)紋狀體、中腦邊緣及額葉紋狀體環(huán)路系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞，這些區(qū)域負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺(jué)醒、發(fā)動(dòng)及注意功能。

    臨床研究表明，金剛烷胺可對(duì)腦外傷后 意識(shí)障礙 患者的意識(shí)狀態(tài)、進(jìn)一步覺(jué)醒以及認(rèn)知功能有所改善。起始治療劑量為100mg、2次/d,最快于兩周內(nèi)增至 200mg、2次/d.劑量200——400mg 較安全。

    哌甲酯  哌甲酯對(duì) MCS 及更高意識(shí)水平患者的注意及認(rèn)知功能有改善作用。功能磁共振成像及PET 等技術(shù)發(fā)現(xiàn)患者 Glasgow昏迷評(píng)分的提高以及用藥后頂葉中后部皮層等腦回代謝水平提高相關(guān)，后者為意識(shí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一部分。每日平均劑量為10mg,通常分2次口服。

    左旋多巴及溴隱亭  左旋多巴對(duì)PVS及MCS患者的促醒作用有少數(shù)報(bào)道，主要針對(duì)伴帕金森癥狀，或磁共振 T2 加權(quán)成像顯示多巴胺能通路高信號(hào)病變的患者，即左旋多巴可能僅對(duì) PVS 及 MCS的特定亞群有效，而非所有患者。溴隱亭早年即應(yīng)用于顱腦損傷所致認(rèn)知及意識(shí)障礙，用于外傷伴帕金森病的患者不僅能改善運(yùn)動(dòng)障礙，而且能改善認(rèn)知功能。

    結(jié)語(yǔ)

    針對(duì) 意識(shí)障礙 患者意識(shí)恢復(fù)的藥物研究近年來(lái)有一些熱點(diǎn)，包括谷氨酸 /γ- 氨基丁酸軸藥物如唑吡坦、巴氯芬，多巴胺能藥物金剛烷胺等。這些藥物安全性相對(duì)較好，對(duì)一些敏感個(gè)體的癥狀改善已得到核醫(yī)學(xué)及電生理檢驗(yàn)證實(shí)，而對(duì)非敏感個(gè)體可能毫無(wú)改善。彌漫性或局灶性腦損傷患者對(duì)藥物的反應(yīng)未有相關(guān)對(duì)比評(píng)估。其他藥物雖在臨床上使用，但療效和安全性未經(jīng)證實(shí)。

    在治療過(guò)程中應(yīng)注意：

    （1）對(duì)意識(shí)障礙的規(guī)范評(píng)價(jià)，包括客觀量表（CRS-R、DRS、GOS）等的使用及標(biāo)準(zhǔn)化床旁評(píng)估，將有助于明確藥物適應(yīng)癥及療效觀察；

    （2）可通過(guò)功能磁共振成像、 PET-CT 等技術(shù)了解患者意識(shí)網(wǎng)絡(luò)的存留情況、判斷預(yù)后，并進(jìn)一步明確用藥癥狀改善 - 腦灌注或腦代謝的相關(guān)性；

    （3）研究藥物敏感群體的病理生理特點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。